Dokument: Investigation of molecular interactions between active pharmaceutical substances and polymers in amorphous solid dispersions

Titel:	Investigation of molecular interactions between active pharmaceutical substances and polymers in amorphous solid dispersions
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74752
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20261027-160758-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sandhöfer, Selina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 14,66 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.10.2026 / geändert 18.10.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Jun.-Prof. Dr. Hacker, Michael [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	This study investigates the complex relationship between the active substances cinnarizine and trimethoprim and various polymers, as well as the influence of their molecular interactions on the performance of binary and ternary amorphous solid dispersions (ASDs). Through a systematic evaluation of manufacturing methods such as melt quenching, hot melt extrusion (HME) and spray drying, supplemented by analyses of residual crystallinity, phase diagrams and NMR titrations, important insights into the stabilisation of amorphous states and dissolution behaviour are gained. The results show that acidic polymers such as hypromellose acetate succinate and methacrylic acid-ethacrylate copolymer (MAE-A) are most effective at stabilising the amorphous state in the solid. Using 1H-NMR titration, applied for the first time to drug-polymer systems, significant molecular interactions with the weak bases cinnarizine and trimethoprim have been demonstrated. In addition to acid-base interactions, the melting behaviour, glass transition temperature and melt viscosity of the polymers significantly influence the incorporation of the active ingredient into the matrix. With regard to long-term stability, initially crystalline ASDs tend to undergo further crystallisation, whilst recrystallisation from completely amorphous, homogeneous systems rarely occurs. At low drug loadings, the dissolution behaviour is primarily determined by the properties of the polymer; this is confirmed in particular for MAE-A, copovidone and povidone at different drug loadings of 10% and 50% (m/m). Furthermore, the choice of manufacturing method plays a crucial role in stability and drug release. Whilst HME enables the formation of ASDs with higher active ingredient loads and superior physical stability, spray-drying usually results in higher crystallinity; however, in trimethoprim formulations, it leads to rapid initial dissolution and high supersaturation levels. This illustrates that the success of a formulation does not depend solely on amorphousness, and that conventional markers such as XRPD analysis do not always correlate with drug release. Computer-predicted pKa values explain the pH-dependent solubility behaviour and identify protonation sites. Molecular dynamics simulations demonstrate in detail that, in non-polar systems, it is primarily the polymer content that disrupts API interactions, whilst for polar APIs, the functional groups of the polymer are decisive. Taken together, this study provides a detailed picture of the diverse factors influencing ASD performance. The combination of experimental and modelling approaches illustrates how drug-polymer interactions, physicochemical properties and process parameters collectively shape stability and dissolution behaviour. Diese Studie untersucht die komplexe Beziehung zwischen den Wirkstoffen Cinnarizin und Trimethoprim und verschiedenen Polymeren sowie den Einfluss ihrer molekularen Wechselwirkungen auf die Leistungsfähigkeit binärer und ternärer amorpher fester Dispersionen (ASDs). Durch eine systematische Bewertung von Herstellungsmethoden wie Schmelzabschreckung (melt quenching), Schmelzextrusion (HME) und Sprühtrocknung, ergänzt durch Analysen der Restkristallinität, Phasendiagramme und NMR-Titrationen, werden wichtige Einblicke in die Stabilisierung amorpher Zustände und das Auflösungsverhalten gewonnen. Die Ergebnisse zeigen, dass saure Polymere wie Hypromelloseacetatsuccinat und Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (MAE-A) den amorphen Zustand im Feststoff am besten stabilisieren. Mittels erstmalig auf Arzneistoff-Polymer-Systeme angewandter 1H-NMR-Titration werden signifikante molekulare Wechselwirkungen mit den schwachen Basen Cinnarizin und Trimethoprim nachgewiesen. Neben Säure-Base-Interaktionen beeinflussen das Schmelzverhalten, die Glasübergangstemperatur und die Schmelzviskosität der Polymere maßgeblich die Einbettung des Wirkstoffs in die Matrix. Hinsichtlich der Langzeitstabilität neigen anfänglich kristalline ASDs zur weiteren Kristallisation, während eine Rekristallisation aus vollständig amorphen, homogenen Systemen selten auftritt. Das Auflösungsverhalten folgt bei niedriger Beladung primär den Eigenschaften des Polymers, was insbesondere für MAE-A, Copovidon und Povidon bei unterschiedlichen Wirkstoffbeladungen von 10% und 50% (m/m) bestätigt wird. Darüber hinaus spielt die Wahl der Herstellungsmethode eine entscheidende Rolle für die Stabilität und Freisetzung. Während die HME die Bildung von ASDs mit höheren Wirkstoffbeladungen und überlegener physikalischer Stabilität ermöglicht, führt die Sprühtrocknung meist zu höherer Kristallinität, generiert jedoch bei Trimethoprim-Formulierungen eine schnelle initiale Auflösung und hohe Übersättigungswerte. Dies verdeutlicht, dass der Erfolg einer Formulierung nicht allein von der Amorphizität abhängt und herkömmliche Marker wie die XRPD-Analyse nicht immer mit der Wirkstofffreisetzung korrelieren. Computerbasiert vorhergesagte pKa-Werte erklären das pH-abhängige Löslichkeitsverhalten und identifizieren Protonierungsstellen. Molecular dynamics-Simulationen zeigen detailliert auf, dass bei unpolaren Systemen primär der Polymergehalt die API-Interaktionen stört, während bei polaren APIs die funktionellen Gruppen des Polymers entscheidend sind. Zusammengenommen liefert diese Studie ein detailliertes Bild der vielfältigen Faktoren, die die ASD-Performance beeinflussen. Die Kombination experimenteller und modellierender Ansätze verdeutlicht, wie Arzneistoff-Polymer-Wechselwirkungen, physikochemische Eigenschaften und Prozessparameter gemeinsam die Stabilität und das Auflösungsverhalten prägen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	27.10.2026
Dateien geändert am:	27.10.2026
Promotionsantrag am:	28.04.2026
Datum der Promotion:	09.10.2026