Dokument: Neuartige Histamine H3R und H4R Liganden für verschiedene Applikationen

Titel:	Neuartige Histamine H3R und H4R Liganden für verschiedene Applikationen
Weiterer Titel:	Novel histamine H3R and H4R ligands for various applications
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71746
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260105-111624-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stark, Martin Moritz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,47 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.12.2025 / geändert 17.12.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h. c. Stark, Holger [Gutachter] Jun.-Prof. Dr. Cramer, Jonathan [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Histamin-Rezeptoren (H1-4R) stellen bedeutende therapeutische Targets mit vielfältigen physiologischen Funktionen dar. Insbesondere der H3R hat sich als vielversprechende Zielstruktur für neurologische Erkrankungen erwiesen, während der H4R Implikationen bei entzündlichen und allergischen Erkrankungen zeigt. Gegenwärtige Einzeltarget-Strategien können jedoch die vielschichtige Natur komplexer H3R-assoziierter neurologischer Erkrankungen wie Parkinson und Narkolepsie nicht ausreichend bewältigen, was neue therapeutische Ansätze erforderlich macht. Zudem ist das molekulare Instrumentarium zur Untersuchung beider Rezeptoren unzureichend, beim H3R erkennbar durch das Fehlen von Liganden für bioorthogonale Chemie, was fortschrittliche in vivo Visualisierungstechniken unzugänglich macht. Der H4R-Forschung hingegen mangelt es an selektiven fluoreszenten Liganden zur Klärung der kontrovers diskutierten Expression in Hirngeweben. Diese Dissertation adressiert diese Forschungslücken durch die Entwicklung neuartiger Liganden mit potentiellen Anwendungen als Therapeutika bis hin zu molekularen Forschungswerkzeugen. Im therapeutischen Bereich wurden zwei Multi-Target-Liganden-Ansätze entwickelt. Das erste Projekt etablierte dual-wirkende Verbindungen, die H3R-Antagonismus mit Dopamin D2/D3-Rezeptor-Agonismus für die Parkinson-Behandlung kombinieren, was zu einer Leitstruktur mit ausgewogenen Rezeptoraktivitäten führte, die dopaminerge Stimulation und histaminerge Regulation gleichzeitig adressiert. Das zweite Projekt konzentrierte sich auf einen neuen Ansatz der Narkolepsie-Behandlung durch Kombination von H3R-Antagonismus mit Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmung, resultierend in Verbindungen mit vielversprechenden pharmakologischen Profilen, die mehrere wachheitsfördernde Signalwege ansprechen. Jenseits therapeutischer Anwendungen verfolgte diese Arbeit die Erweiterung des molekularen Instrumentariums für die H3R- und H4R-Forschung. Der erste Ansatz lieferte Tetrazin-basierte H3R-Liganden für metallfreie Click-Chemie-Anwendungen mit erfolgreicher Proof-of-Concept-Umwandlung zu einem fluoreszenten Liganden. Im zweiten Projekt wurden neuartige fluoreszente H3R-Liganden durch systematische Untersuchung verschiedener Verknüpfungsstrategien entwickelt. Das letzte Projekt adressierte den Bedarf an selektiven fluoreszenten H4R-Liganden zur Untersuchung der kontrovers diskutierten Präsenz dieses Rezeptors in Hirngeweben und etablierte strategische Richtungen für zukünftige Liganden Entwicklung. Zusammengefaßt verstärkt diese Arbeit signifikant sowohl therapeutische als auch grundlegende Forschungsaspekte der Histamin-Rezeptor-Pharmakologie und schafft Grundlagen für innovative Behandlungsstrategien komplexer neurologischer Erkrankungen bei gleichzeitiger Erweiterung der verfügbaren Methodik zur Untersuchung der H3R- und H4R-Funktion und -Verteilung. Histamine receptors (H1-4R) represent significant therapeutic targets with diverse physiological roles. Particularly the H3R has emerged as a promising target for neurological disorders, while the H4R shows implications in inflammatory and allergic conditions. However, current single-target strategies often fail to address the multifaceted nature of complex H3R-associated neurological disorders including Parkinson's disease and narcolepsy, necessitating new therapeutic approaches. Additionally, the molecular toolbox for investigating both receptors remains inadequate, evident for H3R through the absence of ligands useful for bioorthogonal chemistry applications, which limits in vivo visualization techniques. H4R research, on the other hand, lacks selective fluorescent ligands necessary to resolve the ongoing debate regarding its expression in brain tissues. This thesis addresses these research gaps through the design and synthesis of novel ligands with applications ranging from potential therapeutic agents to specialized molecular research tools. In the therapeutic domain, two multitarget-directed ligand approaches were developed. The first project established dual-acting compounds combining H3R antagonism with dopamine D2/D3 receptor agonism for Parkinson's disease treatment, yielding a lead compound with balanced receptor activities and favourable safety profiles, addressing dopaminergic stimulation and histaminergic regulation simultaneously. The second multitarget-directed approach focused on narcolepsy treatment by merging H3R antagonism with norepinephrine-dopamine reuptake inhibition, resulting in compounds with promising pharmacological profiles likely capable of engaging multiple wake-promoting pathways, potentially offering improved efficacy while reducing polypharmacy-associated risks. Beyond therapeutic applications, this thesis pursued the expansion of the molecular toolbox for H3R and H4R research. The first approach yielded tetrazine-based H3R ligands designed for metal-free click chemistry applications, with successful proof-of-concept conversion to a fluorescent ligand, adding bioorthogonal chemistry-capable ligands to the H3R repertoire. The second molecular approach developed novel fluorescent H3R ligands through systematic exploration of attachment strategies, identifying compounds that balance strong receptor binding with excellent fluorescent properties. The final project addressed the need for selective fluorescent H4R ligands to investigate this receptor's controversially discussed presence in brain tissues, establishing strategic directions for future ligand development. In summary, this work provides valuable insights for both therapeutic and basic research aspects of histamine receptor pharmacology, establishing foundations for innovative treatment strategies for complex neurological disorders while expanding the available methodology for investigating H3R and H4R function and distribution.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie
Dokument erstellt am:	05.01.2026
Dateien geändert am:	05.01.2026
Promotionsantrag am:	05.08.2025
Datum der Promotion:	11.12.2025