Dokument: On the road to digital twins of tumors
| Titel: | On the road to digital twins of tumors | |||||||
| Weiterer Titel: | On the road to digital twins of tumors | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69769 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250610-092027-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Behle, Eric Benjamin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Schroeder, Gunnar [Gutachter] Prof. Dr. Schug, Alexander [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Krebsforschung, Gewebesimulation | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 530 Physik | |||||||
| Beschreibungen: | Viele multizelluläre Organismen bestehen aus verschiedenen Geweben. Gewebe bestehen aus Gruppierungen ähnlicher Zellen mit einer oder mehreren spezifischen Aufgaben, und die Kombination mehrerer Gewebetypen führt zu der Formation von Organen und größeren Strukturen im Körper. Während die Komplexität eines Organismus sich erhöht, erhöht sich auch die Menge unterschiedlicher Gewebearten, und Gewebewachstum und -differenzierung sind unabdinglich sowohl für Embryogenese als auch Wundheilung. Leider kann die Teilungsmaschinerie von manchen Zellen aus vielerlei Gründen fehlerhaft werden. Hierdurch kann das Gewebewachstum fehlerhaft und unkontrolliert verlaufen, was zu dem facettenreichen Phänomen Krebs führt. Krebs ist eine Krankheit, die im gesamten Körper auftreten kann, und seine Heterogeneität macht eine global anwendbare Behandlungsstrategie schwierig. Während es für die Prävention von Krebskrankheiten entscheidend ist, die detaillierten Ursprünge der Fehler in der Teilungsmaschinerie auf genetischer und epigenetischer Ebene zu verstehen, sind Ärzte und Patienten leider häufig mit der Tatsache konfrontiert, dass die Krankheit zur Zeit der Diagnose bereits vorangeschritten ist. In dieser Situation ist es nötig, die Gesetze des Wachstums von Tumoren zu verstehen, um effektive Behandlungsstrategien zu entwickeln. Computergestützte Modelle sind hier aus zwei Hauptgründen ein nützliches Werkzeug. Erstens, weil ein mechanistisches Modell, das in der Lage ist, experimentell beobachtetes Verhalten zu reproduzieren, unser Verständnis der unterliegenden Mechanismen unterstreicht. Zweitens, weil ein funktionierendes Modell die schnelle Evaluation von Behandlungen erlaubt, ohne dem Patienten zu schaden. Daher ist die Entwicklung sogenannter digitaler Zwillinge von Tumoren ein Bereich aktiver Forschung. Eine Komplikation in diesem Bemühen ist die skalenübergreifende Natur des Phänomens Krebs. Diese bedeutet, dass ein Modell, welches makroskopisches Gewebe und Tumorwachstum simuliert, in der Lage sein muss, dies auf zellulärer Auflösung zu tun. Solche Modelle sind sehr rechenintensiv und müssen daher oft auf Superrechnern laufen. Desweiteren muss die Parametrisierung eines solchen Modells korrekt durchgeführt werden, und hierfür sind große Mengen experimenteller Daten erforderlich. Während dieses Promotionsprojekts habe ich das Gewebesimulationsmodell Cells in Silico (CiS) verwendet und weiterentwickelt. CiS ist in der Lage, biologisches Gewebe bestehend aus vielen Millionen von Zellen bei subzellulärer Auflösung zu simulieren, und ist daher ein vielversprechender Kandidat für die Simulation digitaler Zwillinge. Um dies zu tun, muss es allerdings weiter entwickelt werden, und Daten für seine Parametrisierung müssen gefunden werden. Um das Problem des Mangels an in vivo Daten zu umgehen, habe Ich einen Ansatz verwendet, in dem ich mich auf kleinere in vitro subsysteme fokussiert habe, für die Daten existieren. Während meiner Studien habe ich mich zunächst mit der strukturellen Umgebung von Tumoren beschäftigt, indem ich mit Tumor Spheroiden gearbeitet habe, die in kollagenhaltigen Medien verschiedener Dichte gezüchtet wurden. Hierfür habe ich eine große Menge an Simulationen von Spheroidwachstum erstellt, um das Verhalten der in vitro Spheroide zu reproduzieren. Um die Übereinstimmung zwischen in vitro und in silico Spheroiden zu analysieren, haben wir den overall deviation score (ODS) entwickelt. Der ODS, der eine Metrik für den Vergleich der Struktur zweier Spheroide unabhängig ihrer Herkunft darstellt, konnte als Zielfunktion für die Parametrisierung von CiS verwendet werden. Während dieses Projekts fanden wir heraus, dass CiS eine realistischere Beschreibung der extrazellulären Matrix benötigt, um das Verhalten von Spheroiden akkurat zu reproduzieren. Ein Projekt mit dem Ziel, dies zu erreichen, läuft zurzeit in meiner Arbeitsgruppe. Im zweiten Teil meines Projekts habe ich mich auf die Nährstoff-Umgebung von Tumoren fokussiert. Hier habe ich ein Set von hochaufgelösten Daten der Blutgefäßstruktur eines Mäusegehirns in CiS eingebunden, um ein realistischeres Nährstoffumfeld zu generieren. Dann habe ich das Wachstumsverhalten von simulierten Tumoren untersucht, die in Blutgefäßsysteme verschiedener Dichte und Dicke platziert wurden. Innerhalb meiner Simulationen stellte sich heraus, dass die Blutgefäßdichte den Hauptbeitrag zur finalen Tumorgröße geleistet hat. Zuletzt habe ich zu Weiterentwicklung von Hochleistungsrechensystemen beigetragen, indem ich an einer Benchmark Pipeline für den JUPITER Supercomputer teilgenommen habe. Zusammenfassend hat meine Arbeit CiS weiterentwickelt, und den Weg zur zukünftigen Simulation digitaler Zwillinge von Tumoren geebnet.Many multicellular organisms are composed of tissues. Tissues are groups of similar cells with one or more specific tasks, and it is the combination of multiple tissues that leads to the formation of organs and larger structures within the body. As the complexity of an organism increases, so does the number of different tissues. Tissue generation and differentiation thus plays crucial roles covering the range from life processes from its early stages during embryogenesis to necessary maintenance such as wound healing. Unfortunately, the proliferation machinery of some cells can become defective due to multiple causes. Through this, the tissue growth process may become flawed and uncontrollable. This can lead to the multi-faceted phenomenon known as cancer. Cancer is a disease that can occur in the entire body, and its heterogeneity makes a generally applicable treatment difficult. While understanding the detailed origins of the cell proliferation defects on a genetic and epigenetic level is crucial to stopping the disease before it starts, doctors and patients are often faced with the fact that it has already progressed to a macroscopic stage ((O(mm)) at the time of diagnosis. In this situation, it is necessary to understand the laws governing the growth of tumors, in order to develop effective treatment strategies. Computational models are a useful tool for this for two main reasons. Firstly, because a mechanistic model capable of reproducing experimentally observed behavior underlines our understanding of the underlying mechanisms. Secondly, because a working model would vastly benefit treatment via quick assessments of options without any side effects or harm to the patient. Hence, work is ongoing to develop so-called digital twins of growing tumors. A challenge in this endeavour is the scale-spanning nature of cancer. This means that any model simulating macroscopic tissue and tumor growth must be capable of doing so at single-cell resolution. Such models are computationally demanding, and often require supercomputing infrastructures to employ. Furthermore, care must be taken to parameterize them correctly, and large amounts of experimental data are required for this. During this doctoral project, I have worked with and extended Cells in Silico (CiS), a highly scalable tissue simulation framework previously developed by my group. CiS is capable of simulating biological tissues composed of tens of millions of cells at subcellular resolution, and is therefore a promising candidate for simulating a digital twin. However, before doing so, it must be extended further, and data for its parameterization must be found. To combat the problem of in vivo data scarcity, I have employed a "divide and conquer" approach, in which I aimed to partially parameterize CiS by focusing on smaller in vitro sub systems, for which data exist. During my studies, I first focused on an investigation of the structural environment of tumors, by working with tumor spheroids grown in collagen matrices of varying density. For this, I performed a large number of spheroid growth simulations, in order to reproduce the behavior of the in vitro spheroids. To analyze the agreement between in vitro and in silico spheroids, we developed the overall deviation score (ODS). The ODS, which is a metric for comparing the structure of two spheroids regardless of their origin, provided an objective function for the parameterization of CiS. During this project, we discovered that CiS needs a more realistic description for the extracellular matrix in order to accurately reproduce spheroid behavior. A project to include such a description is ongoing within my group. In the second part of my project, I focused on the nutrient environment of tumors. Here, I incorporated a set of detailed mouse brain vasculature data into CiS, in order to build a more realistic nutrient environment. I then studied the growth behavior of tumors placed in vascular environments of different density and thickness. Within my simulations, I found that vessel density is the main contributor to final tumor volume. Finally, I focused on the advancement of supercomputing infrastructure by participating in the development of a benchmarking pipeline for the JUPITER supercomputer. Overall, my work has improved CiS, and paved the way for bringing it closer to simulating digital twins of tumors. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.06.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.06.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.02.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.05.2025 |
