Dokument: Development of a child-appropriate drug formulation for poorly soluble protease inhibitors for HIV treatment in children

Titel:	Development of a child-appropriate drug formulation for poorly soluble protease inhibitors for HIV treatment in children
Weiterer Titel:	Entwicklung einer kindgerechten Arzneistoffformulierung für schwerlösliche Proteaseinhibitoren für die HIV Therapie bei Kindern
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65806
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240514-142811-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kokott, Marcel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 860,5 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.05.2024 / geändert 12.05.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Seit dem Paradigmenwechsel von den früher bevorzugten flüssigen Darreichungsformen zu festen Darreichungsformen für pädiatrische Patienten sind orodispersible Tabletten (ODTs) und Minitabletten eine vielversprechende Alternative. Trotz immenser Forschungsanstrengungen in den letzten Jahren ist die Verfügbarkeit fester, kindgerechter Produkte nach wie vor begrenzt, insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe mit schwierigen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie einer schlechten Wasserlöslichkeit. Daher werden die verfügbaren, für Erwachsene zugelassenen Arzneimittel vor der Verabreichung häufig manipuliert. Die Tatsache, dass eine solche Manipulation außerhalb des vorgesehenen Verwendungszwecks höchst bedenklich ist, lässt sich am Beispiel der Filmtablette Kaletra®, einer fest dosierten Kombination aus Ritonavir (RTV) und Lopinavir (LPV), verdeutlichen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine neue Arzneimittelformulierung für die schwerlöslichen Proteaseinhibitoren RTV und LPV zu entwickeln. Der anfängliche Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Untersuchung und Bewertung von ODTs. Die Literaturrecherche ergab, dass ODTs als orale feste Darreichungsform für Kinder vielversprechend sind, vor allem wegen der hohen Akzeptanz in den verschiedenen Altersgruppen. Für die Herstellung von ODTs werden meist Mannitol-basierte koprozessierte Hilfsstoffe (CPE) favorisiert. In der Literatur finden sich viele vergleichende Studien zur Direktverpressung von ODTs mit CPEs, allerdings meist für Placeboformulierungen oder bei niedriger Wirkstoffdosis. Nach den umfangreichen Recherchen zu ODTs stand die Formulierungsentwicklung und biorelevante Freisetzung für RTV und LPV und die anschließende Weiterverarbeitung zu ODTs im Mittelpunkt des Interesses. Die Herstellung amorpher fester Dispersionen (ASD) wurde als Technik zur Verbesserung der Löslichkeit für beide Wirkstoffe ausgewählt. In Anbetracht der Zerkleinerungsanfälligkeit des vermarkteten Produkts sowie des beschriebenen Zusammenspiels dieser beiden Wirkstoffe bei der Auflösung wurde eine biorelevante Auflösungsstudie durchgeführt. Dabei wurden zahlreiche verschiedene ASD-Kombinationen und einzelne ASDs getestet, um ein tieferes Verständnis dieses Phänomens zu erhalten. Im Gegensatz zu bereits vorliegenden Studien reichte die alleinige Trennung der Wirkstoffe unter Verwendung desselben schnell löslichen Polymers Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (PVPVA) nicht aus, um die deutlich verringerte Auflösung für beide Wirkstoffe zu überwinden. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Trennung der jeweiligen Auflösungszeitpunkte eine signifikante Auswirkung auf die Verbesserung der beiden Freisetzungsprofile hat. Dies wurde durch die Verwendung des langsamer löslichen Polymers Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) für die Einbettung von LPV und des schnell löslichen Polymers PVPVA für RTV erreicht. Um schließlich beide Studien zu kombinieren, wurde in einer dritten Studie die Eignung von ODTs als Formulierungsplattform für die hergestellten ASDs untersucht. Die Studie zeigte, dass die Auswahl des CPE, des ASD-Polymers und der verwendeten ASD-Partikelgröße von größter Bedeutung für die Erzielung gut funktionierender ODTs sind. Es konnten ODTs mit maximalen ASD-Beladungen von 75 % für LPV und bis zu 50 % für RTV erfolgreich hergestellt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der Energieeintrag während des Tablettierens keinen Einfluss auf die nachfolgende Freisetzung der ASDs hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Entwicklungsweg zu einer kindgerechten Darreichungsform für schwerlösliche Wirkstoffe vorgestellt. Es wurde ein vielversprechender neuer Kombinationsansatz von LPV und RTV vorgeschlagen. Die Trennung der beiden Wirkstoffe durch unterschiedlich wirkende Polymere während der Auflösung ermöglichte die Anpassung und Verbesserung beider Auflösungsprofile in vitro und ermöglichte tiefere Einblicke in die physikochemische Interaktion der Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass ASDs von RTV und LPV anschließend zu gut funktionierenden ODTs weiterverarbeitet werden können. Since the shift of paradigm from previously preferred liquid dosage forms to solid dosage forms for paediatric patients orodispersible tablets (ODTs) and mini-tablets became a promising alternative. Despite immense research efforts throughout the last years still the availability of solid child-appropriate products is limited, especially for active pharmaceutical ingredients (API) with challenging physicochemical properties like a poor water solubility. Therefore, available medicinal products authorised for adults are frequently manipulated prior to administration. The fact that the extemporaneous manipulation outside the intended use is highly concerning can be exemplarily elaborated on the film-coated tablet Kaletra®, a fixed dose combination of ritonavir (RTV) and lopinavir (LPV) showing a dramatic decrease in systemic exposure when the tablets were crushed prior to administration. The aim of the present work was to develop a new drug formulation for the poorly soluble protease inhibitors RTV and LPV focusing on the ability for a child appropriate administration. The initial focus in this work was set on the investigation and the evaluation of ODTs. Literature research revealed ODTs as highly promising oral solid dosage form for children predominantly due to a high acceptance throughout the different age groups. For the manufacturing of ODTs mostly mannitol-based co-processed excipients (CPE) are favoured. Many comparative studies for the direct compression of ODTs using CPEs are available in literature, however, mostly for placebo-formulations or at low API dose. In order to figure out the best suitable CPEs for later formulation development a systematic investigation of available alternatives was carried out. After the extensive research on ODTs, the formulation development and biorelevant dissolution assessment for RTV and LPV and the following downstream processing into ODTs was point of interest. The preparation of amorphous solid dispersions (ASD) was selected as solubility enhancement technique for both APIs. Considering the susceptibility of the marketed product to crushing, as well as the described interplay of these two APIs during dissolution, a biorelevant dissolution study was conducted. As part of this, numerous different ASD combinations and single ASDs have been tested for biorelevant dissolution to get a deeper understanding of this phenomenon. In contrast to already available studies, the only separation of the APIs using the same fast-dissolving polymer polyvinylpyrrolidone vinylacetate co-polymer (PVPVA) was not sufficient to overcome the significantly decreased dissolution for both APIs. However, it could be shown that a separation of the respective dissolution onsets has a significant effect on the improvement of both dissolution performances. This was realised by considering a slower dissolving polymer hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) for the embedding of LPV while keeping the fast-dissolving polymer PVPVA for RTV. To finally combine both conducted studies, a third one investigated the suitability of ODTs as formulation platform for the prepared ASDs. The study demonstrated that the selection of the CPE, the ASD polymer and the used ASD particle size were of greatest relevance for the achievement of well performing ODTs. This was characterised by balancing out a fast disintegration with a sufficiently high mechanical strength of the tablets. Depending on these key parameters, ODTs with maximum ASD loads of 75 % for LPV and up to 50 % for RTV could be successfully manufactured. Additionally, it could be demonstrated that the energy input during tableting did not affect the following dissolution performance of the ASDs. In the context of this work, a development route towards a child appropriate dosage form for poorly soluble APIs was presented. A promising new combination approach of LPV and RTV was proposed. The separation of both APIs with different acting polymers during dissolution created a possibility to adjust and to improve both dissolution profiles in-vitro and enabled deeper insights into the physicochemical interaction of the APIs. Additionally, it was successfully demonstrated for the first time that ASDs of RTV and LPV could be afterwards downstream processed into well performing ODTs.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	14.05.2024
Dateien geändert am:	14.05.2024
Promotionsantrag am:	09.01.2024
Datum der Promotion:	15.04.2024