Dokument: Effects of ligand-specific activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor towards the expression of the Aldo-keto reductase 1C subfamily

Titel:	Effects of ligand-specific activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor towards the expression of the Aldo-keto reductase 1C subfamily
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65570
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240430-111548-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bissen, Sophia Katharina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,60 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.04.2024 / geändert 24.04.2024
Beitragende:	Priv.-Doz. Dr. Meller, Stephan [Gutachter] Prof. Dr. Fritsche, Ellen [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Inzidenz maligner Erkrankungen wie Hautkrebs steigt seit Jahrzehnten an, wobei der wesentliche Promotor dieser Entwicklung Umweltfaktoren sind. Forschungsbedarf besteht vor allem darin, die molekularen Mechanismen zu ergründen, da Risikofaktoren zwar bekannt, aber beteiligte Signalwege noch unverstanden sind. Neben ultravioletter Strahlung (UV) konnte nachgewiesen werden, dass auch chemische Noxen wie polyzyklische Kohlenwasserstoffe (PAH) zu Hautkrebserkrankungen führen können, wie zum Beispiel im Falle von Benz(a)pyren (BaP). Es ist ein bekannter Ligand des Aryl Hydrocarbon Rezeptors (AHR), ein Transkriptionsfaktor, der in allen strukturellen Zellen der Haut vorkommt und bereits mit zahlreichen dermatologischen Prozessen wie Hyperpigmentierung, Hautalterung und Hautkrebs in Verbindung gebracht werden konnte. Der molekulare Mechanismus, über den der AHR zur Entstehung von Malignomen beiträgt, ist bis heute Gegenstand der Forschung. Eine wichtige Rolle bei der Kanzerogenese spielt die unkontrollierte Aktivierung wachstumsfördernder Rezeptoren wie der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Mitglieder dieser Rezeptorenfamilie stehen ebenso im Verdacht, bei der Entwicklung kutaner Malignome beteiligt zu sein. Ihre Aktivierung geschieht durch Ligandenbindung mit anschließender Dimerisierung. Die Liganden liegen normalerweise membrangebunden vor und müssen durch Matrix-Metalloproteinasen (MMP) herausgelöst werden. Diese werden vorher durch Proteinkinasen aktiviert, die zunächst selbst durch Tyrosinkinasen wie c-src phosphoryliert werden müssen. C-src gehört zu dem Multiproteinkomplex, in dem der AHR in gebundener, inaktiver Form vorliegt. Nach Aktivierung des AHR ist es denkbar, dass die freigewordene Tyrosinkinase c-src den zellulären Signalweg beeinflusst an dessen Ende der EGFR aktiviert wird. Ferner aktiviert BaP nicht nur den AHR, sondern führt zu einer verstärkten Transkription von Aldo-Keto-Reduktasen (AKR), die als am Prostaglandinstoffwechsel beteiligte Enzymfamilie daraufhin die spontane Bildung von 15d-Prostaglandin J2 (15d-PGJ\textsubscript{2}) aus Prostaglandin D2 (PGD\textsubscript{2}) verhindern. Ersteres dient dem Organismus normalerweise durch die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPAR$\gamma$) als pro-apoptotischer Signalwegvermittler. Wird also weniger 15d-Prostaglandin J2 gebildet, kommt es zu einer anti-apoptotischen Stoffwechsellage in Zellen, in der maligne Zellen potentiell bessere Möglichkeiten haben, weiter zu mutieren und zu proliferieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die AKR-Familie C unter dem Einfluss des AHR zu stehen scheint, durch Liganden des EGFR verstärkt und durch Blockierung der Protein Kinase C (PKC) vermindert transkribiert wird. Zwischen dem AHR, dem EGFR und den Enzymen der AKR1C-Familie könnte es demnach Interaktionen geben, die erklären würden, wie PAH die Kanzerogenese in Hautkrebs fördern. The incidence of malignant diseases such as skin cancer has continuously been rising for decades, the main promotor of this development being environmental factors. Therefore, it is crucial to understand the molecular mechanisms that drive carcinogenesis. Since risk factors are well known today, the focus lies upon understanding the signaling cascades that are affected by environmental changes. Besides UV radiation, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) like benzo-a-pyrene (BaP) are known pollutants that induce malignant transformation in the skin. BaP is a ligand of the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a transcriptional factor ubiquitously present in cutaneous cells and known to be involved in hyperpigmentation, skin ageing and skin carcinogenesis. Another important driver of these processes is the epidermal growth factor receptor (EGFR). Members of this receptor family are activated through ligand binding with a following dimerization process. The ligands are normally bound to the cell membrane and require shedding by matrix-metalloproteniases (MMP). Those need to be activated by protein kinases (PK) that in turn require phosphorylation to be active. This normally happens due to the activity of tyrosine kinases like c-src. This kinase, in turn, is part of the multi-protein complex that holds the AHR in its inactive state. Therefore, it is possible that, after activation by BaP, the AHR releases c-src which then activates the EGFR. Interestingly, BaP not only activates the AHR, it also leads to an enhanced transcription of aldo-keto reductases (AKR), an enzyme family involved in the metabolism of prostaglandins. They inhibit the spontaneous conversion of prostaglandin D2 (PGD\textsubscript{2}) to 15d-prostaglandin J2 (15d-PGJ\textsubscript{2}). Usually, 15d-PGJ\textsubscript{2} activates the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR$\gamma$), a pro-apoptotic signaling receptor. Therefore, a low quantity of 15d-PGJ\textsubscript{2} leads to an anti-apoptotic metabolic state, which in turn improves the conditions for carcinogenesis. In this work, it could be shown that the AKR family C depends on AHR signaling, its transcription is enhanced when exposed to EGFR-ligands and lowered by inhibitors of the protein kinase C (PKC). Therefore, a signaling cascade between the AHR, the EGFR and the AKR1C3 family that could explain how PAH drive skin carcinogenesis seems to exist.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.04.2024
Dateien geändert am:	30.04.2024
Promotionsantrag am:	07.02.2019
Datum der Promotion:	16.04.2024