Dokument: Molecular determinants underlying substrate promiscuity and polymorphism in drug-metabolizing CYP enzymes

Titel:	Molecular determinants underlying substrate promiscuity and polymorphism in drug-metabolizing CYP enzymes
Weiterer Titel:	Molekulare Ursachen für Substratpromiskuität und Polymorphismus bei arzneimittelmetabolisierenden CYP-Enzymen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64856
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240206-133534-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Becker, Daniel Fritz Walter [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 42,61 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.02.2024 / geändert 03.02.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] Prof. Urlacher, Vlada [Gutachter]
Stichwörter:	Cytochrome P450
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	The degradation of drugs in the human body is a decisive factor in drug therapy. This degradation is usually referred to as drug metabolism and comprises phases 0-III. In phases 0 and III, transport proteins play a decisive role, while in phase I oxidoreductases and in phase II transferases are significantly involved in drug metabolism. Within phase I, enzymes of the cytochrome P450 family (CYPs) are of particular importance, as they catalyze 95% of all reactions in this phase and are, therefore, often the cause of drug interactions. In addition, atypical CYP activity often leads to under- or overdosing of drugs. Therefore, I have investigated CYPs in this thesis using computational methods. I have developed models that help to better understand the behavior of CYPs in drug metabolism and predict altered CYP activity. In the first study, I investigated why twelve CYPs are able to oxidize the majority of all drugs. A particular focus was placed on CYP3A4, as this enzyme catalyzes 27 % of all drug degradation reactions. Therefore, the substrate spectrum of CYP3A4 is considered particularly broad. With my work, I confirmed the importance of the F/G region, which determines the promiscuity of human CYPs, and developed a quantitative model that describes the relationship between CYP substrate promiscuity and the rigidity of the F/G region. In the second study, I examined the enzyme CYP2D6 in detail. Although CYP2D6 catalyzes only 6% of all drug degradation reactions, more than 160 different genetic variants are now known. Within those variants, enzyme activity varies significantly. For the 20 most frequently occurring mutations, I have determined the influence of the structural change on the activity of the variants. Using molecular dynamics simulations, I was able to identify four molecular mechanisms that lead to low CYP2D6 activity. Based on my simulations, I created a decision tree that allows the classification of enzyme activity for variants that have not yet been studied experimentally. To conclude, I have created two models of CYP enzymes that both explain clinical observations at the atomistic level and enable the prediction of CYP enzyme activities. Der Abbau von Arzneistoffen im menschlichen Körper ist ein entscheidender Faktor in der Arzneimitteltherapie. Dieser Abbau wird meist als Arzneimittelmetabolismus bezeichnet und umfasst die Phasen 0-III. In den Phasen 0 und III spielen Transportproteine eine entscheidende Rolle, während in Phase I Oxidoreduktasen und in Phase II Transferasen maßgeblich am Arzneimittelmetabolismus beteiligt sind. Innerhalb der Phase I sind Enzyme der Cytochrom P450 Familie (CYPs) von besonderer Bedeutung, da sie 95% aller Reaktionen dieser Phase katalysieren und deshalb häufig Ursache für Arzneistoffinteraktionen sind. Darüber hinaus führt eine untypische CYP-Aktivität oft zur Unter- oder Überdosierung von Arzneistoffen. Daher habe ich CYPs in der vorliegenden Arbeit mittels computergestützter Methoden untersucht. Ich habe Modelle entwickelt, die dazu beitragen, das Verhalten von CYPs im Arzneimittelmetabolismus besser zu verstehen und veränderte CYP-Aktivität vorherzusagen. In der ersten Studie habe ich untersucht, warum zwölf CYPs in der Lage sind, den Großteil aller Arzneistoffe zu oxidieren. Ein besonderer Fokus wurde auf CYP3A4 gelegt, da dieses Enzym 27 % aller Arzneimittelabbaureaktionen katalysiert. Das Substratspektrum von CYP3A4 gilt daher als besonders breit. Mit meiner Arbeit konnte ich die Bedeutung der F/G-Region bestätigen, die maßgeblich die Promiskuität von humanen CYPs bestimmt, und ein quantitatives Modell entwickeln, welches den Zusammenhang zwischen der CYP-Substratpromiskuität und der Rigidität der F/G-Region beschreibt. In der zweiten Studie habe ich das Enzym CYP2D6 eingehend untersucht. CYP2D6 katalysiert zwar nur 6% aller Arzneimittelabbaureaktionen, jedoch sind mittlerweile über 160 verschiedene genetische Varianten bekannt, deren Enzymaktivität signifikant variiert. Für die 20 am häufigsten vorkommenden Mutationen habe ich den Einfluss der Strukturänderung auf die Aktivität der Varianten ermittelt. Mittels Molekulardynamiksimulationen konnte ich vier molekulare Mechanismen identifizieren, die zu einer geringen CYP2D6 Aktivität führen. Basierend auf meinen Simulationen habe ich einen Entscheidungsbaum erstellt, der eine Einordnung der Enzymaktivität für bislang nicht experimentell untersuchte Varianten ermöglicht. Zusammengenommen habe ich zwei Modelle von CYP-Enzymen erstellt, die sowohl klinische Beobachtungen auf atomistischer Ebene erklären als auch die Vorhersage von CYP-Enzymaktivitäten ermöglichen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	06.02.2024
Dateien geändert am:	06.02.2024
Promotionsantrag am:	03.01.2024
Datum der Promotion:	29.01.2024