Dokument: Eliminierung von chemotherapeutika-resistenten Tumoren mittels Naturstoff-induziertem Zelltod

Titel:	Eliminierung von chemotherapeutika-resistenten Tumoren mittels Naturstoff-induziertem Zelltod
Weiterer Titel:	Elimination of chemotherapeutic-resistant tumors by natural product-induced cell death
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64407
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250110-092135-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schmitt, Laura [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.12.2023 / geändert 12.12.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Wesselborg, Sebastian [Gutachter] Prof. Dr. Fritz, Gerhard [Gutachter] Prof. Dr. Jendrossek, Verena [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die außergewöhnliche chemische Vielfalt der Natur macht Naturprodukte zu einer wertvollen Quelle für bioaktive Verbindungen mit therapeutischem Potenzial. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Untersuchung zytotoxischer Naturstoffe und halbsynthetischer Substanzen als potenzielle Krebsmedikamente für Leukämie und Lymphome. Dazu wurden zwei Naturstoffe, Viriditoxin (VDT) und Bromoxib, sowie die halbsynthetischen Meriolin-Derivate Meriolin 16 und 36, als Substanzen mit vielversprechenden krebsbekämpfenden Eigenschaften identifiziert und auf ihre molekularen Mechanismen hin untersucht. Die Bioaktivität des Mykotoxins VDT wurde in dieser Arbeit im Rahmen der umfassenden Überarbeitung eines Manuskripts untersucht. In diesem Manuskript wurde gezeigt, dass VDT eine ausgeprägte Wirkung auf Leukämie- und Lymphomzellen hat und Apoptose induziert, indem es direkt den intrinsischen mitochondrialen Todesweg aktiviert, selbst in Anwesenheit von anti-apoptotischem Bcl-2-Protein. Die mitochondriale Toxizität von VDT wurde durch die Hemmung der mitochondrialen Atmung, den Abbau des mitochondrialen Membranpotenzials, die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c, die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und die anschließende Degradierung von Mitochondrien bestätigt. Zur Target-Identifizierung mittels des thermal-proteome-profiling wurden 20 mitoribosomale Proteine nach VDT-Behandlung ermittelt. Daher wurde in dieser Arbeit die Wirkung von VDT auf die mitoribosomale Translation weiter untersucht, konnte aber nicht bestätigt werden. Insgesamt könnte die gezielte Beeinflussung der mitochondrialen Atmung durch VDT einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Leukämie und Lymphomen darstellen. Bromoxib gehört zur Verbindungsklasse der polybromierten diphenylether (PBDEs), und die Autorin dieser Dissertation hat im Rahmen eines umfassenden Übersichtartikels über PBDEs eine erste Struktur-Aktivitäts-Beziehungsanalyse für Bromoxib vorgelegt. In früheren Studien wurde Bromoxib als ein Naturprodukt mit therapeutischer Bedeutung für Leukämiepatienten identifiziert, da es im Gegensatz zu gesunden Zellen vor allem leukämische Zellen angreift. Diese Ergebnisse machten Bromoxib zu einem interessanten Kandidaten, der im Rahmen dieser Arbeit hinsichtlich seines molekularen Mechanismus weiter untersucht wurde. Bromoxib wirkt selektiv auf Lymphome, indem es den intrinsischen mitochondrialen Apoptoseweg aktiviert. In dieser Arbeit wurde Bromoxib als Protonophor identifiziert, das den sofortigen Kollaps des mitochondrialen Membranpotenzials induziert und den intrazellulären ATP-Spiegel durch Hemmung der oxidativen Phosphorylierung und durch Reduktion der Glykolyse senkt. Dadurch wird ein Zusammenbruch der Zellatmung ausgelöst, der zu einer energetischen Katastrophe innerhalb der Krebszelle führt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass dieses energetische Desaster durch den verstärkten Abbau von Fettsäuren kompensiert wird. Es wurde gezeigt, dass Bromoxib ausgewählte Proteine der mitochondrialen Fettsäure β-Oxidation stabilisiert, um ATP aus dem Abbau von Fettsäuren zu generieren, als schneller Rettungsmechanismus. Schließlich wurde festgestellt, dass die anhaltende Schädigung durch Bromoxib die intrinsische mitochondrien-abhängige Apoptose aktiviert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bromoxib in der vorliegenden Arbeit als ein potenzielles Therapeutikum identifiziert wurde, das auf den ‘deregulierten Zellstoffwechsel‘ von Lymphomen abzielt. Die halbsynthetischen Verbindungen, Meriolin 16 und 36, haben sich in dieser Arbeit als multifunktionale Krebsmedikamente erwiesen, die auf verschiedene Krebsmerkmale abzielen. Merioline sind hochgradig zytotoxisch und aktivieren den intrinsischen mitochondrialen Apoptoseweg selbst in Gegenwart von anti-apoptotischem Bcl-2-Protein. Diese Substanzen sind nicht nur potente Apoptoseinduktoren, sondern auch wirksame Kinaseinhibitoren, insbesondere der CMGC-Familie (CDKs, MAPKs, GSK3s und CLKs). Es wurde gezeigt, dass Merioline den Zellzyklus hemmen, die Proliferation verringern und wichtige regulatorische Proteine des Zellzyklus verändern. Darüber hinaus induzieren sie DNA-Schäden und verringern die de novo RNA-Synthese. Viele der molekularen Signalwege, auf die die Merioline abzielen, sind in chemotherapieresistenten Tumoren verändert. Die untersuchten unterschiedlichen Effektormechanismen, die durch Merioline induziert werden, unterstreichen somit ihr therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Leukämie und Lymphomen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die enorme chemische Vielfalt der Natur noch immer eine wertvolle Ressource an bioaktiven Verbindungen mit therapeutischem Potenzial bietet, um eine der weltweit häufigsten Todesursachen – Krebs – zu bekämpfen. The exceptional chemical diversity in nature provides natural products as a valuable source of bioactive compounds with therapeutic potential. This work focuses on the investigation of cytotoxic natural products and semisynthetic substances as potential anticancer drugs in leukemia and lymphoma. The aim of the present work as a subproject of the Research Training Group 2158 (RTG 2158) was the identification and characterization of natural products in order to eliminate chemotherapeutic-resistant tumors by natural product-induced cell death. For this objective, two natural products, Viriditoxin (VDT) and Bromoxib, and the semisynthetic Meriolin derivatives, Meriolin 16 and 36, were identified as substances with promising anticancer properties and investigated concerning their molecular mechanisms. The bioactivity of the mycotoxin VDT was investigated within this thesis in context of the comprehensive revision of a manuscript. In this manuscript it was shown, that VDT exhibited a pronounced effect on leukemia and lymphoma cells and induces apoptosis by directly targeting the intrinsic mitochondrial death pathway even in the presence of anti-apoptotic Bcl-2 proteins. The breakdown of mitochondrial membrane potential and respiration, the generation of reactive oxygen species and the release of cytochrome c with fragmentation of the mitochondria confirmed the mitochondrial toxicity of VDT. For target-identification, the thermal proteome profiling approach rendered 20 mitoribosomal proteins upon VDT treatment. Consequently, within this thesis the effect of mitoribosomal translation was further investigated but could not be confirmed. Taken together, the treatment of leukemia and lymphoma by targeting the mitochondrial respiration with VDT, might be a promising therapeutic approach. Bromoxib belongs to the compound class of polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and the author of this thesis presented within an extensive literature review of PBDEs, a first structure-activity-relationship analysis for Bromoxib. In previous studies, Bromoxib was identified as a natural product of therapeutic relevance for patients with leukemia, since it affected primarily leukemic cells in contrast to their healthy counterparts. These results rendered Bromoxib as an interesting candidate for further investigation in this thesis in terms of its molecular mechanism. Bromoxib targets selectively lymphomas, by activating the intrinsic mitochondrial apoptosis pathway. In this thesis, Bromoxib was discovered as a protonophore, inducing the rapid breakdown of mitochondrial membrane potential, reducing intracellular ATP-levels by inhibiting oxidative phosphorylation and impairing glycolysis, thereby inducing a breakdown of cellular respiration leading to an energetic disaster within the cancer cell. Moreover, this energetic disaster was found to be compensated by increased degradation of fatty acids during mitochondrial β-oxidation. Bromoxib was found to stabilize selected proteins of the mitochondrial fatty acid β-oxidation in order to generate ATP from fatty acids as a rapid rescue mechanism. Finally, the prolonged damage was found to activate intrinsic mitochondria dependent apoptosis. In summary, Bromoxib was identified in the present work as a small molecule targeting the hallmark of ‘deregulated cellular metabolism’ in lymphoma. The semisynthetic compounds Meriolin 16 and 36 were proven in this thesis to be multifunctional drugs targeting different hallmarks of cancer. Meriolins exhibit a high level of cytotoxicity and trigger the intrinsic mitochondrial apoptosis pathway, despite the presence of anti-apoptotic Bcl-2 protein. These substances are not only potent apoptosis inducers but also effective kinase inhibitors, especially of the CMGC family (CDKs, MAPKs, GSK3s and CLKs). Meriolins were shown to inhibit the cell cycle, reduce proliferation and alter key regulatory proteins of the cell cycle. Moreover, they induce DNA damage and reduce de novo RNA synthesis. Many of the molecular pathways targeted by Meriolins are altered in chemotherapeutic-resistant tumors. Thus, the investigated different effector mechanisms induced by Meriolins underscores their therapeutic potential for the treatment of leukemia and lymphoma. In conclusion, the utilization of the vast chemical diversity found in nature still offers a valuable resource of bioactive compounds with therapeutic potential in order to fight one of the world’s leading causes of death – cancer.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	10.01.2025
Dateien geändert am:	10.01.2025
Promotionsantrag am:	25.05.2023
Datum der Promotion:	23.11.2023
Hinweis:	Sperrvermerk bis 14.12.2024