Dokument: Kardiovaskuläre Charakterisierung transgener Mauslinien mit gewebespezifischer eNOS- und Arg-1-Expression

Titel:	Kardiovaskuläre Charakterisierung transgener Mauslinien mit gewebespezifischer eNOS- und Arg-1-Expression
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64182
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231123-102806-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hocks, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.11.2023 / geändert 19.11.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. Cortese-Krott, Miriam [Gutachter] Dr. Dr. Heinen, Andre [Gutachter]
Stichwörter:	eNOS
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hintergrund: Stickstoffmonoxid (NO), das von den drei NO-Synthasen (NOS) produziert wird, spielt eine wichtige Rolle im kardiovaskulären System. Es ist unter anderem wichtig für die Regulation von Blutfluss und Gefäßtonus und wirkt als Vasodilatator. Für die Fluss-vermittelte-Vasodilatation (FMD) ist insbesondere die konstitutionell exprimierte eNOS von großer Bedeutung. In vorherigen Arbeiten unserer Gruppe konnte gezeigt werden, dass Erythrozyten eine funktionelle eNOS besitzen. Sowohl eNOS als auch die beiden Isoformen der Arginase setzen L-Arginin als Substrat um. Um die gewebespezifischen Funktionen der eNOS und der Arg-1 näher zu untersuchen, wurden transgene Mäuse erzeugt. Hypothese: Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass die erythrozytäre und endotheliale eNOS und Arg-1 zur Regulation vaskulärer und kardialer Funktionen beitragen und die Erholung nach myokardialer Ischämie/Reperfusion (I/R) beeinflussen. Methoden: Um die Hypothese zu überprüfen wurden mithilfe des Cre-Lox-P-Systems transgene Mäuse mit gewebsspezifischem eNOS- und Arg-1-KO und -KI erzeugt. Die kardiale Funktion der Mäuse wurde mittels Echokardiographie und die vaskuläre Funktion durch Messung der FMD mittels hochauflösenden Ultraschalls gemessen. Zudem wurden die Mäuse einer I/R unterzogen und die kardiale Funktion anschließend mittels Echokardiographie untersucht. Ergebnisse: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die endotheliale eNOS entscheidend für die durch FMD gemessene endotheliale Funktion ist, da durch den KI der endothelialen eNOS die FMD wiederhergestellt werden konnte. Zudem zeigte sich, dass die FMD nicht von der erythrozytären eNOS beeinflusst wird. Die basale kardiale Funktion wurde durch den KO der erythrozytären eNOS nicht beeinflusst. Durch den KO der erythrozytären Arg-1 konnte weder in Bezug auf die FMD noch auf die basale kardiale Funktion Veränderungen festgestellt werden. Auch der endotheliale Arg-1-KO führte nicht zu einer Veränderung der FMD. Nach myokardialer Ischämie und Reperfusion (I/R) konnte bei der erythrozytären eNOS-KO-Linie eine signifikant schlechtere Ejektionsfraktion (EF) sowie eine Abnahme des Herzzeitvolumens im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Bei der erythrozytären Arg-1-KO-Gruppe konnte nach I/R keine signifikante Veränderung der kardialen Funktion gemessen werden. Zusammenfassung und Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass die endotheliale eNOS essenziell an der endothelialen Funktion, die durch FMD gemessen wurde, beteiligt ist, während die erythrozytäre eNOS diese nicht beeinflusst. Arg-1 spielt weder im Endothel noch in den Erythrozyten eine Rolle bei der Entstehung der FMD, obwohl Arg-1 und eNOS das gleiche Substrat nutzen. Die erythrozytäre eNOS trägt zur Kardioprotektion nach I/R bei. Background: Nitric oxide (NO), being produced by the three NO synthases (NOS), plays an important role in the cardiovascular system. Among others it is important for the regulation of bloodflow and vascular tone and plays an important role as a vasodilator. For flow-mediated-vasodilation (FMD) the constitutively expressed endothelial NOS (eNOS) is especially important. Older experiments from our lab proofed that not only endothelial cells but also erythrocytes express a functional NOS. The NOS and both isoforms of the enzyme arginase use the aminoacid L-arginine as substrate. Hypothesis: Erythrocyte and endothelial eNOS and Arginase-1 (Arg-1) contribute to the regulation of vascular and cardiac function and influence the recovery after myocardial ischemia/reperfusion (I/R). Methods: To test this hypothesis transgenic mice with erythrocyte and endothelial specific eNOS-knock-outs (KOs) and -knock-ins (KIs) and Arg-1-KOs were generated using Cre-Lox-P-technology. Cardiac function was assessed using echocardiography and vascular function was measured through FMD via high-resolution-ultrasound. Some mice underwent I/R and cardiac function was measured afterwards via echocardiography. Results: In this thesis the crucial role of endothelial eNOS for endothelial function measured by FMD could be shown. Further it could be shown that erythrocyte eNOS does not influence FMD. Basal cardiac function was not changed by the KO of erythrocyte eNOS. KO of erythrocyte Arg-1 neither changed vascular nor basal cardiac function. The KO of endothelial Arg-1 did not change FMD. Erythrocyte eNOS KO mice did show a significant reduction of ejection fraction and in cardiac output after I/R in comparison to the control group. The erythrocyte Arg-1-KO did not lead to measurable changes in cardiac function after I/R injury. Summary and Conclusion: The results show that endothelial eNOS is essential for endothelial function, which was measured by FMD, while erythrocyte eNOS does not influence FMD. Arg-1 does not play a role in the regulation of FMD even though Arg-1 and eNOS use the same substrate. Erythrocyte eNOS contributes to cardioprotection after I/R.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	23.11.2023
Dateien geändert am:	23.11.2023
Promotionsantrag am:	09.02.2023
Datum der Promotion:	16.11.2023