Dokument: From process understanding and monitoring to advanced process control: application to pharmaceutical continuous manufacturing

Titel:	From process understanding and monitoring to advanced process control: application to pharmaceutical continuous manufacturing
Weiterer Titel:	Vom Prozessverständnis und der Prozessüberwachung zur fortgeschrittenen Prozesskontrolle: Anwendung auf pharmazeutische kontinuierliche Produktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64010
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231124-085913-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jelsch, Morgane [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,11 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.11.2023 / geändert 22.11.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Continuous manufacturing, process control, PAT, NIRS, MPC
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Pharmaceutical industries are seeking for new production ways with the general objective of always improving the quality standards of drug products to be safer and potentially more effective for the patient. In that direction, regulatory authorities went through several steps in FDA guidances for industry or ICH harmonized guidelines: pharmaceutical development was encouraged and a framework for the management of quality risks and quality systems has been suggested. In parallel, PAT has been introduced as innovative tools for quality assurance. In addition, the growing interest for ecological issues foster “green” manufacturing; industries such as pharmaceutical manufacturing were seeking for more eco-friendly manufacturing with reduced footprint, but also flexible and agile manufacturing. Continuous manufacturing has been investigated by academies and pharmaceutical industries as it may provide the means to meet that demand. Flexible, agile, with reduced footprint and improved engineering systems, it may provide real-time quality assurance. The presented publications in this thesis aimed to provide meaningful data for continuous process monitoring and continuous process control. The goal was to set up suitable and adaptive tools for process monitoring in pharmaceutical continuous manufacturing in order to better understand the process. In-process control (IPC) tests were used (e.g. crushing force, weight, thickness, diameter of produced tablets) with the challenge of the sampling strategy: frequency, amount, potential destructive method applied for tablets in particular with crushing force test of tablets. Univariate and multivariate process parameters analyses introduced process data science. NIRS as new PAT tool was introduced on a continuous wet granulation and it has been demonstrated that it is a suitable method for qualitative process monitoring. Globally with IPC tests, it was possible to follow the drug product quality once being compressed into tablets (possible withdrawal of product could have been done a step before i.e. at the end of the dryer with poor additional value). With increased process knowledge, relationships between process parameters and quality attributes have been investigated leading to the possibility of monitoring the drug product quality via critical process parameters. An extra layer to process monitoring is the introduction of PAT tools such as NIRS. NIRS as a fast and non-destructive analytical method was particularly suitable to continuous manufacturing with the possibility to implement several probes along the process for monitoring of critical quality attributes of intermediates and final drug product. Deep learning techniques can be applied in parallel of PAT tools to monitor the process but also to increase process knowledge and process understanding by clearly assessing the relationships, links and correlations between critical process parameters and critical quality attributes. It paves the way to process modeling for quantitative predictions about plant outputs. Additional information can be provided by the evaluation of the propagation of a state. By introducing steps in API content, operators can follow the propagation of the API content along the continuous wet granulation line. It then plays the role of a tracer and its propagation can be observed via NIR probes. Residence time distribution (RTD) can be calculated based on NIR data. Process modeling is now possible in the time dimension, assessing the process dynamics of the continuous wet granulation line. RTD information allows to characterize the process flow in order to further apply a control strategy, in agreement with the regulatory authorities. A literature review about model predictive control (MPC) highlighted benefits and challenges of this method for applied control strategy. It showed the gaps in literature, in particular the specific lack of study for pharmaceutical continuous wet granulation line from solid feeders to dryer. Some examples of simulated and/or implemented MPC have been given. A proper control strategy has been designed for the investigated wet granulation line with MPC as control framework. Control strategy starts with the proper definition of the control objectives, then control variables should be selected carefully in such a design. Deeper process modeling has been done with step tests for all assessed critical process parameters and RTD computation in order to build accurate process models. The MPC structure has been tested for its control performance with two drug products: Diclofenac and Paracetamol. This study allowed to compare the process models and some differences were highlighted where process models resulted in being dependent of the formulation or drug product. It leads to a simplified version of the MPC implementation, where some process models are pre-defined and some others need a re-assessment as soon as the formulation or drug product changes. It has been shown how a multivariate process of unknown sensitivity matrix can be characterized by the sequential step tests in a simple and comprehensive integral way and how this process can be driven through a meaningful stabilization against unplanned disturbances, that would translate into non-conforming material if uncontrolled. Die Pharmaindustrie sucht nach neuen Produktionsmethoden mit dem allgemeinen Ziel, die Qualitätsstandards von Arzneimitteln zu verbessern, um sie sicherer und potenziell wirksamer für den Patienten zu machen. In diese Richtung haben die Regulierungsbehörden mehrere Schritte in FDA-Richtlinien für die Industrie oder ICH-harmonisierte Leitlinien unternommen: Die Entwicklung von Arzneimitteln wurde gefördert und ein Rahmen für das Management von Qualitätsrisiken und Qualitätssystemen vorgeschlagen. Gleichzeitig wurden PAT (Process Analytical Technology) als innovative Tools für die Qualitätssicherung eingeführt. Zusätzlich wächst das Interesse an ökologischen Fragen und fördert die "grüne" Produktion; Branchen wie die pharmazeutische Herstellung suchen nach umweltfreundlicheren Produktionsmethoden mit reduziertem ökologischen Fußabdruck sowie flexibler und agiler Produktion. Die kontinuierliche Herstellung wurde von akademischen Einrichtungen und der pharmazeutischen Industrie erforscht, da sie die Mittel zur Deckung dieser Anforderungen bieten kann. Sie ist flexibel, agil, hat einen reduzierten ökologischen Fußabdruck und verbesserte technische Systeme und ermöglicht eine Echtzeit-Qualitätssicherung. Die in dieser Arbeit präsentierten Veröffentlichungen zielen darauf ab, aussagekräftige Daten für die kontinuierliche Prozessüberwachung und -steuerung bereitzustellen. Das Ziel bestand darin, geeignete und anpassungsfähige Werkzeuge zur Prozessüberwachung in der pharmazeutischen kontinuierlichen Herstellung zu entwickeln, um den Prozess besser zu verstehen. Dabei wurden In-Process-Kontrolltests (IPC) wie z.B. Tests zur Zerdrückungskraft, Gewicht, Dicke und Durchmesser der hergestellten Tabletten verwendet, wobei die Herausforderung in der Probenentnahmestrategie lag: Häufigkeit, Menge und potenziell zerstörerische Methoden, insbesondere beim Test der Zerdrückungskraft von Tabletten. Univariate und multivariate Analysen von Prozessparametern führten zur Einführung von Prozessdatenwissenschaft. Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) als neues PAT-Tool wurde in der kontinuierlichen Nassgranulation eingeführt und es wurde gezeigt, dass sie eine geeignete Methode zur qualitativen Prozessüberwachung ist. Insgesamt war es mit IPC-Tests möglich, die Qualität des Arzneimittels zu verfolgen, sobald es zu Tabletten verpresst wurde (ein möglicher Produktentzug hätte bereits einen Schritt zuvor erfolgen können, d.h. am Ende des Trockners, jedoch mit geringem Mehrwert). Mit zunehmendem Prozesswissen wurden Beziehungen zwischen Prozessparametern und Qualitätsmerkmalen untersucht, was die Möglichkeit zur Überwachung der Arzneimittelqualität über kritische Prozessparameter eröffnete. Eine zusätzliche Ebene zur Prozessüberwachung ist die Einführung von PAT-Tools wie NIRS. Die Nahinfrarotspektroskopie als schnelle und nicht zerstörerische analytische Methode erwies sich als besonders geeignet für die kontinuierliche Herstellung, da sie die Implementierung mehrerer Sonden entlang des Prozesses zur Überwachung kritischer Qualitätsmerkmale von Zwischenprodukten und Endprodukten ermöglichte. Tiefe Lernmethoden können parallel zu PAT-Tools eingesetzt werden, um den Prozess zu überwachen und das Prozesswissen zu steigern, indem die Beziehungen, Verknüpfungen und Korrelationen zwischen kritischen Prozessparametern und kritischen Qualitätsmerkmalen klar bewertet werden. Dies ebnet den Weg zur Prozessmodellierung für quantitative Vorhersagen über Anlagenausgänge. Zusätzliche Informationen können durch die Auswertung der Ausbreitung eines Zustands bereitgestellt werden. Durch die Einführung von Schritten im API-Gehalt können die Betreiber die Ausbreitung des API-Gehalts entlang der kontinuierlichen Nassgranulationslinie verfolgen. Es dient dann als Tracer und seine Ausbreitung kann über NIR-Sonden beobachtet werden. Die Residence Time Distribution (RTD) kann auf Grundlage von NIR-Daten berechnet werden. Die Prozessmodellierung ist nun in der Zeitdimension möglich und ermöglicht die Bewertung der Prozessdynamik der kontinuierlichen Nassgranulationslinie. RTD-Informationen ermöglichen die Charakterisierung des Prozessflusses zur weiteren Anwendung einer Steuerstrategie, im Einklang mit den Regulierungsbehörden. Eine Literaturübersicht zur modellprädiktiven Regelung (MPC) betonte die Vorteile und Herausforderungen dieser Methode für die angewandte Steuerstrategie. Sie zeigte die Lücken in der Literatur auf, insbesondere den spezifischen Mangel an Studien zur pharmazeutischen kontinuierlichen Nassgranulationslinie von Feststoffzuführern bis zum Trockner. Es wurden einige Beispiele für simulierte und/oder implementierte MPC gegeben. Eine angemessene Steuerstrategie wurde für die untersuchte Nassgranulationslinie mit MPC als Steuerungsrahmen entwickelt. Die Steuerstrategie beginnt mit der richtigen Definition der Steuerziele, und die Steuergrößen sollten sorgfältig in einem solchen Design ausgewählt werden. Eine tiefere Prozessmodellierung wurde mit Schritttests für alle bewerteten kritischen Prozessparameter und RTD-Berechnungen durchgeführt, um genaue Prozessmodelle zu erstellen. Die MPC-Struktur wurde auf ihre Steuerleistung mit zwei Arzneimitteln getestet: Diclofenac und Paracetamol. Diese Studie ermöglichte einen Vergleich der Prozessmodelle, und es wurden Unterschiede herausgestellt, bei denen Prozessmodelle von der Formulierung oder dem Arzneimittel abhängig sind. Dies führte zu einer vereinfachten Version der MPC-Implementierung, bei der einige Prozessmodelle vordefiniert sind und andere neu bewertet werden müssen, sobald sich die Formulierung oder das Arzneimittel ändern. Es wurde gezeigt, wie ein multivariabler Prozess mit unbekannter Sensitivitätsmatrix durch sequenzielle Schritttests auf einfache und umfassende Weise charakterisiert werden kann und wie dieser Prozess durch eine sinnvolle Stabilisierung gegen ungeplante Störungen gesteuert werden kann, die sich in nicht konformem Material niederschlagen würden, wenn sie unkontrolliert blieben.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	24.11.2023
Dateien geändert am:	24.11.2023
Promotionsantrag am:	25.10.2022
Datum der Promotion:	02.12.2022