Dokument: Computational drug design based in natural leads to overcome drug resistance in targeted and pan-cancer therapy

Titel:	Computational drug design based in natural leads to overcome drug resistance in targeted and pan-cancer therapy
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58475
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220110-105518-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bickel, David [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 55,04 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.01.2022 / geändert 04.01.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	MD, MD simulation, HSP90, NHR2, RUNX1-ETO, PXA, Phomoxanthone A
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Cancer is a leading cause of death world-wide. Though remarkable progress has been made in the development of chemotherapeutics, therapy resistance in tumors still occurs on a regular basis, leading to relapses and death. Thus, there is a need for novel anti-cancer drugs to overcome therapy resistance and reduce adverse effects in patients. To rationally design and improve lead compounds for anti-cancer therapy, it is pivotal to understand the molecular interactions that drive the anti-cancer effect. Therefore, in this thesis computational and experimental work is combined to provide insights on the molecular mode of action of the investigated compounds. In a first study, the natural product phomoxanthone A is investigated as a prospective anti-cancer drug. It exhibits a strong apoptotic effect by depolarizing the mitochondrial membrane. In umbrella sampling simulations, the energy barrier for PXA passing through the inner mitochondrial membrane is computed, and rate constants are derived, which suggest that the compound may act as a protonophoric decoupler. In a second project, an inhibitor of the C-terminal dimerization of heat shock protein 90 (HSP90) is studied with respect to its binding site. HSP90 functions as a dimer and promotes proliferation in various cancer types. By unbiased ligand diffusion molecular dynamics (MD) simulations, we could show that the compound binds to the dimer interface and might thus interfere with the HSP90 function by preventing the homodimerization. Finally, a small molecule modulator of RUNX1-ETO that binds to the NHR2 domain is studied by unbiased MD simulations. The RUNX1-ETO fusion protein is associated with the onset of a subtype of acute myeloid leukemia. By the simulations, a first binding model of the compound to the NHR2 domain could be obtained. Moreover, a virtual screening was performed, identifying structural analogues of the compound, enabling the deduction of first structure-activity relations. Taken together, these studies advance their respective projects by providing structural insights on the molecular level on the mode of action of the investigated compounds. Krebs ist ein der führenden Todesursachen weltweit. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Behandlung mit Chemotherapeutika, ist Therapieresistenz bei Tumoren nach wie vor ein häufiges Problem, dass zu Rückfällen und zum Tod führen kann. Daher ist es wichtig, weiter neue Chemotherapeutika zu entwickeln, um auch therapierefraktäre Tumore behandeln zu können. Um rational neue Wirkstoff für die Krebstherapie zu entwickeln, ist es entscheidend die molekularen Interaktionen zu verstehen, auf denen der therapeutische Effekt beruht. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit computergestützte und experimentelle Studien zusammengeführt, um Einblicke in die molekulare Wirkweise der untersuchten Verbindungen zu geben. In einer ersten Studie wurde die Verbindung Phomoxanthon A (PXA) als potentielles Chemo¬therapeutikum untersucht. Die Verbindung übt einen starken apoptotischen Effekt durch Depolarisierung der mitochondriellen Membran aus. Über Molekular¬dynamik-simulationen wurde die Energie¬barriere der Passage von PXA durch die innere mitochondriale Membran berechnet. Davon abgeleitete Geschwindingkeitskonstanten unterstützen die These, dass PXA als Protonophore das Membranpotential entkoppelt. In einem weiteren Projekt wurde der Bindungsmodus eines C-terminalen Inhibitors des Hitzeschockproteins 90 (HSP90) untersucht. HSP90 liegt als funktionales Dimer vor und unterstützt die Proliferation verschiedener Tumore. In Simulationen der freien Diffusion des Inhibitors konnten wir zeigen, wie dieser im C-terminalen Dimerisierungsinterface bindet und so die Dimerisierung von HSP90 beeinträchtigen könnte. Schließlich wird ein niedermolekularer Modulator von RUNX1-ETO, der an die NHR2-Domäne bindet, durch MD-Simulationen untersucht. Das RUNX1-ETO-Fusionsprotein ist mit dem Auftreten eines Subtyps der akuten myeloischen Leukämie verbunden. In den Simulationen konnte ein erstes Bindungsmodell der Verbindung an der NHR2-Domäne erhalten werden. Darüber hinaus wurde ein virtuelles Screening durchgeführt, bei dem strukturelle Analoga der Verbindung identifiziert wurden, um die ersten Struktur-Aktivitäts-beziehungen abzuleiten. Zusammengenommen bringen diese Studien ihre jeweiligen Projekte voran, indem sie strukturelle Einblicke auf molekularer Ebene in die Wirkungsweise der untersuchten Verbindungen liefern.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	10.01.2022
Dateien geändert am:	10.01.2022
Promotionsantrag am:	28.09.2021
Datum der Promotion:	08.12.2021