Dokument: Multi-scale modeling of tumor development

Titel:	Multi-scale modeling of tumor development
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57315
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210908-110818-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rosenbauer, Jakob [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 28,66 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 31.08.2021 / geändert 31.08.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Schröder, Gunnar [Gutachter] Prof. Dr. Schug, Alexander [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 530 Physik
Beschreibungen:	Zellgewebe ist ein grundlegender Baustein multizellulären Lebens und besteht aus interagierenden Zellen. Durch ihr Zusammenspiel definieren die Eigenschaften der einzelnen Zellen das Verhalten auf der Gewebeebene. Diese Interaktionen sind essentiell für die Formgebung in Embryos sowie die Instandhaltung von ausgewachsenem Gewebe. Ist jedoch das Verhalten einzelner Zellen gestört, kann dies zu vom Körper nicht kontrollierbaren Verhaltensweisen führen, wie dem Wachstum von Tumoren. Um Krankheiten vorzubeugen oder zu heilen wird in dieses Verhalten von Zellen eingegriffen, dies setzt ein grundlegendes mechanistisches Verständniss der Vorgänge im Gewebe vorraus. Die Entwicklung von Tumoren im Körper ist ein skalenübergreifendes Problem, da Veränderungen in einzelnen Zellen ein unkontrolliertes Wachstum anstoßen, welches auf der Gewebe- und Zellebene reguliert wird. Experimentelle und klinische Daten werden an beiden Enden dieser wechselwirkenden Skalen erhoben. Theoretische Modelle können diese Skalen verbinden und kausale Zusammenhänge zwischen den Ebenen herstellen. Theoretische Konzepte der Physik werden erfolgreich auf biologische Problemstellungen angewandt, so beeinflussen mechanische Eigenschaften und mechanisches Feedback einzelner Zellen das Wachstum von Zellen und Tumoren. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf der Simulation von Gewebe, mit dem Ziel das Wachstum und die Entwicklung von Tumoren unter Berückuchtigung mehrerer Skalen zu modellieren. Ich entwickle ein Simulationsframework, welches die Dynamik der dreidimensionalen Struktur von Zellen in einem Gewebe, sowie die Interaktion Millionen solcher Zellen simuliert. Das Computermodel basiert auf dem Potts Modell und ist für die Verwendung auf modernen Supercomputern optimiert. Zunächst demonstriere ich die Fähigkeit des Modells große Gewebeteile und emergentes Verhalten aus der Einzelzellparametrisierung zu simulieren. Heterogenes Tumorwachstum wird simuliert und die Wirkung verschiedener Behandlungsschemata in einem qualitativen Modell verglichen. Um das Verhalten quantitativ zu betrachten konzentriere ich mich auf mechanische und physikalische Wechselwirkungen zwischen Zellen und Gewebe. Ein Zwei-Typ-Tumormodell wird verwendet, um die Auswirkungen von tumorassoziierten Zelleigenschaften auf das Tumorwachstum zu untersuchen. Veränderungen von Zelladhäsion, Motilität und Kompressibilität und ihre Auswirkungen auf die Wachstumsgeschwindigkeit, Form und Invasivität des entstehenden Tumors werden beobachtet. Zellen in einem Tumor können durch Mutationen Eigenschaftsänderungen erfahren, Tumore bestehen daher aus mehren Zelltypen, welche um die verfügbaren Resuoucen konkurrieren. Dies führt zu einem evolutionären Verhalten, welches Zelltypen mit optimalen Eigenschaften bevorzugt. Ich stelle ein heterogenes Tumormodell vor und beobachte die Entwicklung der Tumorzusammensetzung unter verschiedenen äußeren Einflüssen. Eine Abhänigkeit der Geschwindigkeit der evolutionären Anpassung von der Frequenz von Nährstofffluktuationen, sowie ein evolutionärer Druck zu Zellen mit niedriger Adhäsion wird beobachtet. In dieser Arbeit zeige ich die Entwicklung und Anwendung eines Multiskalenmodells für die rechnergestützte Gewebemodellierung. Die vorgestellten Modelle ermöglichen die Modellierung von Gewebe auf Höchleistungsrechnern und eröffnen Möglichkeiten für großskalige Gewebesimulationen. Ich implementiere mehrere Simulationsmodelle für Tumorwachstum und zeige, wie emergente Tumoreigenschaften von den mechanischen Eigenschaften einzelner Zellen abhängen. Tissues are made up of a large number of cells that interact with each other and, through their individual properties, generate emergent behavior on the tissue scale. Those interactions are essential for the formation of embryos and the maintenance of adult organisms. However, malignant cells can lead to unwanted effects that are beyond the control of the organism, for example, the formation of tumors. Interference in those processes is necessary to treat and avoid illnesses. Therefore, a mechanistic understanding of the complex interactions that drive tumor progression is necessary. The formation of cancer is an inherently multi-scale problem since changes on the cellular level enable uncontrolled growth on the tissue scale and experimental data is available from the molecular to organism scale. Theoretical mechanistic models can connect these scales and are great tools to find causal relationships. The transfer of physical models to complex biological problems has proven successful and mechanical interactions between cells have been found to influence the progression and development of tissues and tumors. In this work, I focus on simulating tissue with the aim of modeling tissue on multiple scales and finding the underlying principles that govern tumor development. I develop a computational model that can simulate single cells with their geometric three-dimensional shape as well as millions of those cells interacting with each other in a tissue. The tissue simulation model adapts the Potts model for the simulation of cells and is optimized to be used on modern supercomputers. The framework enables large-scale simulations of tissues with high resolution. I demonstrate the ability of the model to simulate large-scale tissue and emergent behavior from single-cell parametrization. Heterogeneous tumor growth is simulated and the effect of different treatment schemes is compared in a qualitative model. The properties of the explicitly modeled single cells generate emergent behavior on the tissue scale consisting of millions of cells. For quantitative observations, I focus on the mechanical and physical interactions of cells and their influence on tumor growth. I use a two-type tumor model and observe the effects of changes in tumor-associated mechanical cellular properties. Cell adhesion, motility, and stiffness are varied and the effects on the emergent tumor growth are observed. I demonstrate the effects of cellular mechanical properties on the growing tumor and observe a dependency between growth speed and tumor shape. Cells within a growing tumor can mutate and alter their behavior, therefore tumors consist of multiple cell types that compete over the available resources. Mutations, together with tumor internal competition, lead to an evolutionary behavior that drives the tumor composition towards cell types with optimal properties. I introduce a model of heterogeneous tumor growth and observe the development of the tumor composition with the influence of a dynamic nutrient surrounding. The evolutionary speed shows dependency on the frequency of the fluctuations and the tumor is driven towards a low-adhesion regime. In this thesis, I show the development of a multi-scale model for computational tissue modeling. The presented models allow tissue modeling on high-performance computers and open up possibilities for multi-scale tissue simulations. I implement models for the simulation of tumor growth and find explicit dependencies of the emergent tumor properties on the mechanical single-cell properties and the tumor surroundings.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Physik
Dokument erstellt am:	08.09.2021
Dateien geändert am:	08.09.2021
Promotionsantrag am:	18.02.2021
Datum der Promotion:	19.05.2021