Dokument: The role of the lysine-specific demethylase 1 during oligodendrocyte differentiation and its novel function in nuclear redox signaling

Titel:	The role of the lysine-specific demethylase 1 during oligodendrocyte differentiation and its novel function in nuclear redox signaling
Weiterer Titel:	Die Rolle der Lysin-spezifischen Demethylase 1 (LSD1) in der Oligodendrozytendifferenzierung und der redoxabhängigen Signaltransduktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55930
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210531-112235-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hildebrandt, Thomas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,93 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.05.2021 / geändert 11.05.2021
Beitragende:	Professor Aktas, Orhan [Gutachter] Prof. Dr. Reichert, Andreas [Gutachter]
Stichwörter:	LSD1, redox signaling, oligodendrocytes, lysine-specific demethylase 1
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Lysin-spezifische Demethylase 1 (LSD1) ist eine Flavin-abhängige Histon-Demethylase, die Geneexpression sowohl aktiviert als auch abschaltet. LSD1 spielt in vielen Abschnitten der Entwicklung und der Krebsentstehung eine wichtige Rolle. Während der Demethylierungsreaktion entsteht Wasserstoffperoxid (H2O2) als Nebenprodukt, dessen Funktion bisher allerdings ungeklärt ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass LSD1 eine Schlüsselrolle in der Oligodendrozytendifferenzierung einnimmt. Sowohl in primären Oligodendrozytenvorläuferzellen der Maus, Schnittkulturen des Kleinhirns, als auch in vivo im Rückenmark des Zebrafisches ließ sich zeigen, dass die Differenzierung nach Inhibierung der Enzymaktivität oder dem Knockdown signifikant eingeschränkt war. Unmittelbar nach Beginn der Differenzierung wird LSD1 von dem Zinkfingerprotein ZFP516 rekrutiert. Das deutet darauf hin, dass diese Interaktion eine entscheidende Rolle während der Entwicklung von Oligodendrozytenvorläuferzellen spielt. Darüber hinaus wurden klare Hinweise für eine neue Funktion von LSD1 als Oxidase in der redox-vermittelte Signaltransduktion erbracht. Zunächst konnte gezeigt werden, dass LSD1 durch Eigenoxidation seinen eigenen Redoxstatus reguliert, möglicherweise unter Oligomerenbildung. Darüber hinaus führten der Knockout und die Inhibierung zu einer Anreicherung von weniger oxidierten Proteinen im Zellkern. Der Großteil der differenziell oxidierten Proteine, die hier gefunden wurden, ist an der Transkriptionsregulation und der RNA-Verarbeitung beteiligt. Die hier gewonnenen Daten bringen LSD1 erstmals mit der Redox-Signaltransduktion im Zellkern in Verbindung und erweitern so das Funktionsspektrum dieser Flavin-abhängigen Demethylase. Diese Erkenntnisse verbinden Redoxregulation mit Epigenetik und führen zudem zur Identifikation einer der ersten Oxidasen im Bereich der Redox-Signaltransduktion. The lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a flavin-dependent histone demethylase that is implicated in transcriptional activation and repression. Beside its role as a unifying transcriptional regulator during development and cancer progression, it produces the second messenger hydrogen peroxide (H2O2) as a by-product, whose fate and function is largely unexplored. The present study suggests LSD1 as an essential epigenetic regulator during oligodendrocyte development in mouse-derived oligodendrocyte progenitor cells, cerebellar slice cultures and in vivo in the zebrafish spinal cord. It could be shown that LSD1 is recruited by ZFP516 during initiation of differentiation to convey its function as a transcriptional regulator in mouse-derived OPC. Furthermore, an untargeted and targeted approach revealed that LSD1 regulates its own redox state, possibly leading to an oligomeric arrangement via disulfide bond formation. Furthermore, hundreds of proteins involved in transcriptional regulation and RNA processing were identified as less oxidized upon knockout or inhibition of LSD1 activity. Therefore, beyond its role as a transcriptional regulator, LSD1 could serve as a key player in nuclear redox signaling, broadening its regulatory function to a yet unknown extent. These results do not only provide a first link between epigenetics and redox signaling, but also introduce the first oxidase to the field of redox signaling.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	31.05.2021
Dateien geändert am:	31.05.2021
Promotionsantrag am:	15.09.2020
Datum der Promotion:	31.03.2021