Dokument: Formulating poorly water soluble drugs in co-amorphous drug systems using amino acids: challenges and possibilities

Titel:	Formulating poorly water soluble drugs in co-amorphous drug systems using amino acids: challenges and possibilities
Weiterer Titel:	Formulierung von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen in koamorphen Arzneistoffsystemen mit Aminosäuren: Herausforderungen und Möglichkeiten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54657
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210301-140226-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Atiek, Eiman [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,49 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.11.2020 / geändert 03.11.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Hirsch, Richard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Poor water-soluble drugs remain a challenge in the development of medicines. Many strategies exist to increase the solubility of a drug, one of them consisting in co-amorphisation of the API with an amino acid. The use of amino acids as amorphisation co-formers may increase the success of amorphisation and enhance the physical stability of the mixture. Carvedilol was used for this research project as a representative drug candidate from the BCS class II. Firstly, the study focused on the amorphisation ability of carvedilol with different amorphisation methods, melt quenching (MQ), freeze drying (FD) and ball milling (BM). In addition, the advantages and limitations of each method are evaluated. Secondly, the co-amorphous mixtures obtained were characterised using a range of analytical techniques (XRPD, DSC, NMR, FTIR, etc.). Finally, the dissolution profile of a co-amorphous tablet formulation was determined. None of the tested amorphisation methods can be regarded as ideal. The three methods were classified in terms of flexibility in the choice of substances to be amorphised, feasibility of the method and physical stability of the resulting amorphous substances. Co-amorphisation by ball milling was successful only with neutral amino acids, although the mixtures exhibited only weak intermolecular interactions. Moreover, the amorphisation via freeze drying with aspartic acid was successful and formed a co-amorphous salt with carvedilol. Thermal behaviour analysis showed that the freeze-dried mixtures are more physically stable under heating than ball-milled mixtures, which showed a systematic recrystallisation above the glass transition temperature (Tg). The Tg provided useful insight on the amino acid selection and the optimal molar ratio with carvedilol. The hygroscopicity of the starting crystalline material prior to co-amorphisation affected the success of amorphisation negatively. Co-amorphisation of carvedilol with the selected amino acids decreased the apparent aqueous solubility of carvedilol. However, the intrinsic dissolution rate (IDR) was systematically higher in the co-amorphous form for the corresponding crystalline physical mixtures, which in turn exhibited a higher IDR than for pure crystalline carvedilol. The highest IDR was observed with aspartic acid. In the case of co-amorphous mixtures involving only weak molecular interactions, it is suggested to select the amino acid and the molar ratio providing the highest Tg. Dry storage conditions are desirable to extend the physical stability of co-amorphous mixtures. Carvedilol-aspartic acid 1:1 molar ratio freeze-dried exhibited a significantly better physical stability under room conditions than its ball-milled counterpart, underlining the importance of the amorphisation method. Carvedilol-aspartic acid 1:1 formulated into a tablet showed a systematic recrystallisation of carvedilol in solution. Finally, a decision tree was elaborated to guide the development of amino acid-based co-amorphous systems. Schwer wasserlösliche Arzneistoffe bleiben eine Herausforderung bei der Entwicklung von Arzneimitteln. Viele Strategien existieren, um die Löslichkeit eines Arzneistoffes zu erhöhen; eine Strategie ist die Koamorphisierung des Arzneistoffes mit einer Aminosäure. Die Verwendung von Arzneistoffen zusammen mit Aminosäuren für die Amorphisierung kann den Erfolg der Amorphisierung erhöhen und die physikalische Stabilität der koamorphen Mischung verbessern. \ Carvedilol wurde für dieses Forschungsprojekt als repräsentativer Arzneistoffkandidat aus der BCS-Klasse II verwendet. Zunächst wurde die Amorphisierungsfähigkeit von Carvedilol mit verschiedenen Amorphisierungsmethoden untersucht: die schnelle Abkühlung einer Schmelze (MQ), Gefriertrocknung (FD) und Kugelmahlung (BM). Darüber hinaus wurden die Vorteile und Grenzen jeder Methode bewertet. Danach wurden die erhaltenen koamorphen Gemische unter Verwendung von verschiedenen analytischen Techniken (XRPD, DSC, NMR, FTIR, usw.) charakterisiert. Schließlich wurde das Auflösungsprofil einer koamorphen Tablettenformulierung bestimmt. Keine der getesteten Amorphisierungsmethoden kann als eine ideale Methode angesehen werden. Die drei Methoden wurden in Bezug auf die Flexibilität in der Auswahl der Stoffe, die Durchführbarkeit und die physikalische Stabilität der resultierenden amorphen Substanzen bewertet. Die Koamorphisierung durch Kugelmahlung war mit neutralen Aminosäuren erfolgreich, allerdings zeigten die Mischungen nur schwache intermolekulare Wechselwirkungen. Die Amorphisierung durch Gefriertrocknung war mit Asparaginsäure erfolgreich und bildete ein koamorphes Salz mit Carvedilol. Die Analyse des thermischen Verhaltens zeigte, dass die gefriergetrockneten Mischungen physikalisch stabiler gegen Erwärmung sind als kugelgemahlene Mischungen, die eine systematische Rekristallisation oberhalb der Glasübergangstemperatur (Tg) zeigten. Die Tg lieferte wertvolle Informationen für die Auswahl der Aminosäuren und das bevorzugte Stoffmengenverhältnis mit Carvedilol. Die Hygroskopizität des kristallinen Ausgangsmaterial führte zu einem schlechteren Erfolg bei der Amorphisierung. Koamorphisierung von Carvedilol mit den ausgewählten Aminosäuren verringerte die scheinbare Wasserlöslichkeit von Carvedilol. Die intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit (IDR) war in der koamorphen Form jedoch systematisch höher als bei der entsprechende kristalline physikalische Mischung. Die physikalische Mischung selber weist eine höhere IDR als reines kristallines Carvedilol. Die höchste IDR wurde mit Asparaginsäure beobachtet. Ein Ergebnis dieser Arbeit stellt dar, dass im Fall von koamorphen Systemen mit nur schwachen molekularen Wechselwirkungen, die Aminosäure und das Molverhältnis gewählt werden sollte, die die höchste Tg aufweisen. Trockene Lagerbedingungen sind wünschenswert, um die physikalische Stabilität von koamorphen Mischungen zu verlängern. Gefriergetrocknete Carvedilol-Asparaginsäure in Molverhältnis 1:1 zeigte eine deutlich bessere physikalische Stabilität unter Raumbedingungen als sein kugelgemahlenes Äquivalent. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeuteung der Amorphisierungsmethode. Tablettenformulierungen aus koamorphen Carvedilol-Aminosäure 1:1-system zeigten systematisch Rekristallisation von Carvedilol in der Lösung. Schließlich wurde ein Entscheidungsbaum erstellt, um die Entwicklung von Arzneistoff-Aminosäure-Systemen zu begleiten.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	01.03.2021
Dateien geändert am:	01.03.2021
Promotionsantrag am:	23.03.2018
Datum der Promotion:	05.06.2019