Dokument: Modeling the psychopathology in schizophrenia: symptom dimensions, subtypes, brain connectivity patterns, and molecular architecture

Titel:	Modeling the psychopathology in schizophrenia: symptom dimensions, subtypes, brain connectivity patterns, and molecular architecture
Weiterer Titel:	Modellierung der Psychopathologie bei Schizophrenie: Symptomdimensionen, Subtypen, Konnektivitätsmuster des Gehirns und molekulare Architektur
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54350
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20201007-151437-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Chen, Ji [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 28,93 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.10.2020 / geändert 07.10.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Eickhoff, Simon [Gutachter] Prof. Dr. Bellebaum, Christian [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Schizophrenia is a severe, debilitating, and heterogeneous mental disorder. Disentangling the psychopathological heterogeneity in schizophrenia from its underlying dimensions and the related neurobiology remains a challenge. Although ample efforts have been devoted to their study, symptom dimensions and subtypes, as well as neurobiological substrates and differentiations in schizophrenia remain unclear. In my project, I implemented machine-learning frameworks aiming to develop a new method to robustly and reliably conceptualize the psychopathology of schizophrenia at both symptom and brain levels in a data-driven fashion. First, an orthonormal and projective variant of non-negative matrix factorization (OPNMF) was employed to identify the latent dimensions of the well-established Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). This method is capable of learning compact and homogeneous factors which can be readily generalized to novel patients. By evaluating OPNMF-derived factor models within a large, homogeneous schizophrenia dataset and then cross-validating the yielded models with an independent multi-site sample recruited from Europe, Asia, and the United States, a structure with four dimensions representing negative, positive, affective and cognitive symptoms was identified as the most stable and generalizable. This four-dimensional structure showed higher internal consistency than the original PANSS subscales and previously proposed factor models. Based on the identified dimensions, fuzzy-clustering was employed to derive symptomatically well-separated schizophrenia subtypes. Two core subtypes of schizophrenia patients were identified, with one featuring prominent negative and affective symptoms while the other featuring positive symptomatology. This positive-negative dichotomy was longitudinally stable in about 80% of the repeatedly assessed patients. Neurobiological divergence of the identified subtypes was assessed using classification analysis of resting-state functional MRI measurement with cross-validation in a subset of the multi-site sample. Individual subtypes could be well-discriminated using resting-state functional connectivity (rsFC) profiles of the ventromedial frontal cortex, temporoparietal junction, and precuneus, with the highest classification accuracy of 70%. Individual expression of the four symptom dimensions were predicted using relevance vector machine based on rsFC within 17 meta-analytically defined task-activation networks. A strict validation procedure including 10-fold cross-validation, leave-one-site-out experiments, and generalization to independent samples was conducted to derive robust symptom-network associations. Finally, the significant and robust symptom-predictive networks were spatially correlated with whole-brain density maps of nine receptors and transporters from prior molecular imaging in healthy populations to reveal the molecular architecture related to these networks. The theory-of-mind and the extended socio-affective default networks, which are implicated in social cognition and affective processes, were identified as significantly and robustly predictive of the cognitive symptom dimension. Moreover, node importance of these two networks showed a spatial pattern positively co-varying with D1 dopamine receptor and serotonin reuptake transporter densities as well as presynaptic dopamine capacity. The current work provides a systematic modeling framework of schizophrenia from symptomatology to neurobiology. Together the proposed hybrid dimensional-categorical conceptualization of symptomatology and the revealed intrinsic neurobiological processes and molecular architecture further disentangle the heterogeneity in schizophrenia, possibly allowing for the development of more specifically targeted treatments. Schizophrenie ist eine schwere, schwächende und heterogene psychische Störung. Die psychopathologische Heterogenität bei Schizophrenie von ihren zugrunde liegenden Dimensionen und der damit verbundenen Neurobiologie zu trennen, bleibt eine Herausforderung. Obwohl große Anstrengungen unternommen wurden, um ihre Studie zu untersuchen, bleiben die Symptomdimensionen und -subtypen sowie die neurobiologischen Substrate und Differenzierungen bei Schizophrenie unklar. In meinem Projekt implementierte ich Frameworks für maschinelles Lernen, um eine neue Methode zu entwickeln, mit der die Psychopathologie der Schizophrenie sowohl auf Symptom- als auch auf Gehirnebene datengesteuert robust und zuverlässig konzipiert werden kann. Zunächst wurde eine orthonormale und projektive Variante der nicht-negativen Matrixfaktorisierung (OPNMF) verwendet, um die latenten Dimensionen der etablierten Skala für das positive und negative Syndrom (PANSS) zu identifizieren. Diese Methode ist in der Lage, kompakte und homogene Faktoren zu lernen, die leicht auf neuartige Patienten verallgemeinert werden können. Durch Auswertung von OPNMF-abgeleiteten Faktormodellen in einem großen, homogenen Schizophrenie-Datensatz und anschließende Kreuzvalidierung der erhaltenen Modelle mit einer unabhängigen Multi-Site-Stichprobe aus Europa, Asien und den USA, einer Struktur mit vier Dimensionen, die negativ, positiv, affektive und kognitive Symptome wurden als die stabilsten und verallgemeinerbarsten identifiziert. Diese vierdimensionale Struktur zeigte eine höhere interne Konsistenz als die ursprünglichen PANSS-Subskalen und zuvor vorgeschlagenen Faktormodelle. Basierend auf den identifizierten Dimensionen wurde Fuzzy-Clustering verwendet, um symptomatisch gut getrennte Schizophrenie-Subtypen abzuleiten. Es wurden zwei Kernsubtypen von Schizophreniepatienten identifiziert, von denen einer auffällige negative und affektive Symptome aufwies, während der andere eine positive Symptomatik aufwies. Diese positiv-negative Dichotomie war bei etwa 80% der wiederholt untersuchten Patienten in Längsrichtung stabil. Die neurobiologische Divergenz der identifizierten Subtypen wurde unter Verwendung einer Klassifizierungsanalyse der funktionellen MRT-Messung im Ruhezustand mit Kreuzvalidierung in einer Teilmenge der Multi-Site-Probe bewertet. Einzelne Subtypen konnten mithilfe von Ruhezustands-Funktionskonnektivitätsprofilen (rsFC) des ventromedialen frontalen Kortex, des temporoparietalen Übergangs und des Precuneus mit der höchsten Klassifizierungsgenauigkeit von 70% gut unterschieden werden. Die individuelle Expression der vier Symptomdimensionen wurde unter Verwendung einer auf rsFC basierenden Relevanzvektormaschine in 17 metaanalytisch definierten Taskaktivierungsnetzwerken vorhergesagt. Ein striktes Validierungsverfahren, einschließlich 10-facher Kreuzvalidierung, Auslassen von One-Site-Out-Experimenten und Verallgemeinerung auf unabhängige Proben, wurde durchgeführt, um robuste Symptom-Netzwerk-Assoziationen abzuleiten. Schließlich wurden die signifikanten und robusten symptomvorhersagenden Netzwerke räumlich mit Ganzhirndichtekarten von neun Rezeptoren und Transportern aus früheren molekularen Bildgebungsverfahren in gesunden Populationen korreliert, um die mit diesen Netzwerken verbundene molekulare Architektur aufzudecken. Die Theorie des Geistes und die erweiterten sozio-affektiven Standardnetzwerke, die an der sozialen Kognition und den affektiven Prozessen beteiligt sind, wurden als signifikant und robust für die kognitive Symptomdimension identifiziert. Darüber hinaus zeigte die Knotenbedeutung dieser beiden Netzwerke ein räumliches Muster, das sich positiv mit der D1-Dopaminrezeptor- und Serotonin-Wiederaufnahmetransporterdichte sowie der präsynaptischen Dopaminkapazität ändert. Die aktuelle Arbeit bietet einen systematischen Modellierungsrahmen für Schizophrenie von der Symptomatik bis zur Neurobiologie. Zusammengenommen entwirren die vorgeschlagene hybride dimensional-kategoriale Konzeptualisierung der Symptomatik und die aufgedeckten intrinsischen neurobiologischen Prozesse und die molekulare Architektur die Heterogenität bei Schizophrenie weiter und ermöglichen möglicherweise die Entwicklung spezifischerer zielgerichteter Behandlungen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie
Dokument erstellt am:	07.10.2020
Dateien geändert am:	07.10.2020
Promotionsantrag am:	16.07.2020
Datum der Promotion:	07.10.2020