Dokument: The Renin-Angiotensin-Aldosterone System in the Paediatric Population: Reliable Highly Sensitive Bioanalytical Investigations via Immunoassay and Innovative Multiplex High-resolution Mass Spectrometry
| Titel: | The Renin-Angiotensin-Aldosterone System in the Paediatric Population: Reliable Highly Sensitive Bioanalytical Investigations via Immunoassay and Innovative Multiplex High-resolution Mass Spectrometry | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53723 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200720-123934-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Süßenbach, Fabian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Weinkauf, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Cardiovascular diseases are the primary causes of natural deaths in the western hemisphere. However, the evidence-based pharmacotherapy in the paediatric population is limited. This constraint is affected by the lack of knowledge regarding humoral circuits of the maturing organism such as the renin-angiotensin-aldosterone system. In this regard, this thesis presents a comprehensive evaluation of the paediatric renin-angiotensin-aldosterone system as well as the development and implementation of quality-assured bioanalytical methods for the assessment of related pharmacodynamic datasets in paediatric, clinical studies.
First, the significance of age, gender and therapeutic measures on essential peptides of the renin-angiotensin-aldosterone system in healthy and cardiovascular diseased paediatric patients have been evaluated. Besides, age-related data on the plasma renin activity have been compiled. Both systematic reviews indicate an age-dependent influence on the peptides and plasma renin activity and also suggest a relevant lack of knowledge in the paediatric population. Second, an immunoassay for the determination of the plasma renin activity in children was established under Good Clinical Laboratory Practice following regulatory requirements. The required sample volume was successfully downscaled to a volume of 100 µL applicable in paediatric research, and the assay has been validated in accordance with international bioanalytical guidelines to address the existing knowledge gap. Third, a comprehensive quality control system for the monitoring of bioanalytical investigations of pharmacodynamic parameters in children was developed in the context of the “Labeling of Enalapril in Neonates up to Adolescents” project. The quality control system allowed the quality-assured evaluation of the plasma renin activity over the entire study period of 24 months. Moreover, the monitoring of long-term and inter-run accuracy, as well as reproducibility, ensured a high data quality in line with regulatory requirements. Fourth, a bioanalytical method has been developed for the highly sensitive determination of eight essential peptides of the renin-angiotensin-aldosterone system by liquid chromatography coupled to high-resolution mass spectrometry, to obtain reliable data in children. This method enabled the simultaneous quantification of angiotensin I and angiotensin II, as well as angiotensin-(1-7), angiotensin III, angiotensin IV, angiotensin A, alamandine, and angiotensin-(1-9) in 50 µL plasma. The conducted validation empowered the method to be applied in the paediatric collective of the “Labeling of Enalapril in Neonates up to Adolescents” project and was able to demonstrate notable differences of the examined parameters in paediatrics as compared to adults.Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen zu den Hauptursachen natürlicher Todesfälle in der westlichen Hemisphäre, jedoch ist die evidenzbasierte Therapie dieser Erkrankungen in der pädiatrischen Population limitiert. Dies ist unter anderem in dem mangelnden Wissen bezüglich humoraler Regelkreisläufe im heranwachsenden Organismus wie dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System begründet. Folglich umfasst die vorliegende Arbeit die umfangreiche Evaluierung des pädiatrischen Angiotensin-Aldosteron-Systems mittels der Entwicklung und Etablierung qualitätsgesicherter, bioanalytischer Methoden für die Erhebung pharmakodynamischer Daten in pädiatrisch-klinischen Studien. Initial wurde die Bedeutung des Alters, des Geschlechts und therapeutischer Maßnahmen auf essenzielle Peptide des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in gesunden und kardiovaskulär erkrankten Kindern evaluiert, als auch altersbezogene Daten hinsichtlich der Plasma-Renin-Aktivität zusammengestellt. Beide systematischen Übersichtsarbeiten lassen eine altersabhängige Beeinflussung der untersuchten Parameter vermuten und zeigen relevante Datenlücken in der pädiatrischen Population auf. Zweitens wurde ein den regulatorischen Anforderungen entsprechender Immunoassay für die Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität in Kindern im Rahmen der Guten Klinischen Laborpraxis etabliert. Das nötige Probenvolumen wurde auf ein in der Pädiatrie anwendbares Volumen von 100 µL reduziert und der Assay nach internationalen Richtlinien für den Einsatz in klinischen Studien validiert, um vorhandene Datenlücken zu schließen. Drittens wurde ein Qualitätskontrollsystem für die Monitorierung bioanalytischer Methoden zur Erhebung pharmakodynamischer Daten in Kindern, im Kontext des „Labeling of Enalapril in Neonates up to Adolescents“ Projektes, entwickelt. Dieses ermöglichte die qualitätsgesicherte Messung der Plasma-Renin-Aktivität über den Studienzeitraum von 24 Monaten. Dabei garantierte die Überwachung der Langzeit- und Wiederholgenauigkeit sowie der Reproduzierbarkeit eine regulatorisch adäquate, hohe Datenqualität. Viertens wurde eine bioanalytische Methode zur hochsensitiven Bestimmung von acht essenziellen Peptiden des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mittels Flüssigchromatografie gekoppelt mit hochauflösender Massenspektrometrie entwickelt, um zuverlässige Daten bei Kindern zu generieren. Die Methode ermöglichte die simultane Quantifizierung von Angiotensin I, Angiotensin II, Angiotensin-(1-7), Angiotensin III, Angiotensin IV, Angiotensin A, Alamandine und Angiotensin-(1-9) in 50 µL Plasma. Die durchgeführte Validierung gestattete den Einsatz der Methode im pädiatrischen Kollektiv des „Labeling of Enalapril in Neonates up to Adolescents“ Projektes und konnte wesentliche Unterschiede der untersuchten Parameter zwischen Kindern und Erwachsenen aufzeigen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Bezug: | Oktober 2016 - März 2020 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.07.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.07.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.03.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.05.2020 |
