Dokument: Raman-Spektroskopie zur Überwachung von Überzugsprozessen: Optimierung und Erweiterung der Anwendbarkeit

Titel:	Raman-Spektroskopie zur Überwachung von Überzugsprozessen: Optimierung und Erweiterung der Anwendbarkeit
Weiterer Titel:	Raman Spectroscopy in the Monitoring of Coating Processes: Optimization and Expansion of Applicability
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52374
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200227-104004-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Radtke, Juliana [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,43 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.02.2020 / geändert 25.02.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Durch den Einsatz von PAT-Werkzeugen können Fertigungsprozesse von Arzneiformen überwacht und Prozessparameter gegebenenfalls angepasst werden, wodurch eine Erhöhung der Produktqualität erreicht werden kann. Die Raman-Spektroskopie wurde erfolgreich zur Überwachung verschiedener Überzugsprozesse im Trommelcoater angewendet, zum Beispiel für die Vorhersage des Massenauftrages von wirkstoffhaltigen und farbigen Überzügen. In dieser Arbeit wurde die Anwendbarkeit der Raman-Spektroskopie auf mehrschichtige Überzüge ausgeweitet, außerdem wurden wirkliche Echtzeit-Vorhersagen realisiert. Zur Bildung der Vorhersagemodelle anhand der Intensitätsänderungen in den Raman-Spektren wurden die MCR- und die PLSR-Analyse verwendet. Der Vergleich beider MVDA-Methoden war ein weiterer Teil dieser Arbeit. Außerdem wurden die inline-Vorhersagen durch verschiedene Anpassungen bei den Raman-Messungen und der Vorbehandlungsweise der Spektren optimiert. CUinter, CUintra und deren Verlauf während des Beschichtungsprozesses lassen sich durch Raman-spektroskopische Messungen nicht erfassen. So wurden in ersten Versuchen zunächst diese beiden wichtigen Qualitätsattribute der beschichteten Tabletten untersucht. Sowohl die CUinter als auch die CUintra nahmen mit der Sprühdauer ab. Dabei erreichte die CUinter ein Plateau nach einer Sprühdauer von 22 h, auch eine längere Sprühdauer führte zu keiner weiteren Abnahme der CUinter. CUinter zeigte keinen proportionalen Verlauf zu 1/√t. Vielmehr zeigten die CUinter Daten eine Abnahme proportional zu (1 )/t bis zum Erreichen eines Residualwertes. Für die CUintra konnte anhand der in dieser Arbeit gezeigten Daten keine endgültige Aussage über den Verlauf der Abnahme über die Zeit gemacht werden. Die vorliegenden Daten konnten sowohl durch das 1/t- als auch durch das 1/√t-Modell beschrieben werden. Hier sind weitere Versuche mit größerer Probenanzahl und einer längeren Beschichtungsdauer notwendig. Des Weiteren konnten durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zum Verhältnis der Schichtdicken an Kalotte und Steg erlangt werden. So scheint dieser sich mit steigender Sprühdauer von Werten < 1 auf Werte > 1 zu verändern, was bedeutet, dass erst bei längeren Prozesszeiten eine höhere Schichtdicke an der Tablettenkalotte erreicht wird. Demnach konnte das Wissen über die Gleichmäßigkeit des Filmüberzuges während des Beschichtungsprozesses durch die durchgeführten Untersuchungen insbesondere hinsichtlich des Einflusses der Sprühdauer erweitert werden. Durch dieses Wissen lässt sich der Einfluss dieser mittels Raman-Spektroskopie nicht nachvollziehbaren Qualitätsparameter auf die finale Produktqualität besser abschätzen. Nichtsdestotrotz sollten Untersuchungen zur Gleichmäßigkeit des Filmüberzuges aufgrund des hohen Einflusses auf die Produktqualität für jeden Beschichtungsprozess durchgeführt werden. Bei der Implementierung einer Raman-Sonde als PAT-Werkzeug in einen Beschichtungsprozess ist der nicht durch die Vorhersagemodelle erfasste Fehler, welcher durch CUinter und CUintra zustande kommt, zu bedenken. Wenn PLSR-Modelle in der Realität angewendet werden und die vorhergesagten wahren Y-Daten bekannt sind, so werden diese Modelle regelmäßig mit neuen Daten erweitert. So soll die Robustheit der Modelle und damit deren Vorhersagefähigkeit erhöht werden. In dieser Arbeit wurde dies anhand von sechs Chargen im Rahmen eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses überprüft. Es wurden PLSR-Modelle aus einer Anzahl von einem und bis zu fünf Kalibrier-Datensätzen erstellt. Die Ergebnisse der Vorhersagen bestätigten die Annahme, dass Modelle, welche aus mehreren Datensätzen gebildet wurden, kleinere Vorhersagefehler zeigen. Außerdem waren sie robuster gegenüber Ausreißern und Intensitätsverschiebungen in einzelnen Datensätzen. Um die Anwendbarkeit der Raman-Spektroskopie auf mehrschichtig überzogene Tabletten zu überprüfen, wurden insgesamt vier Chargen Coffein-Kerne mit drei verschiedenen, pigmenthaltigen Überzügen beschichtet. Die Bildung der Vorhersagemodelle erfolgte hier mittels zwei MVDA-Methoden: PLSR und MCR-ALS. Der Massenauftrag der ersten beiden Schichten konnte sowohl durch die PLSR- als auch durch die MCR-Analyse mit hoher Genauigkeit vorhergesagt werden, wobei keine Überlegenheit einer der beiden Methoden festzustellen war. Für die dritte Schicht konnten nur mittels PLSR-Analyse akzeptable Vorhersagefehler erreicht werden. Hier versagten die Vorhersagen anhand der MCR-Modelle und führten zu nicht akzeptablen Vorhersagefehlern. Die Vorhersage mittels der PLSR-Modelle der dritten Charge wurden in Echtzeit realisiert. Dabei betrug die Zeitverzögerung zwischen der Raman-Messung im laufenden Prozess und der Vorhersage eines Massenauftrages weniger als 10 s. Durch die Echtzeit-Implementierung war ein leichter Anstieg des Vorhersagefehlers zu verzeichnen. So führten die offline optimierten Modelle zu Vorhersagefehler zwischen 1,18 und 1,80 %, durch die Inline-Implementierung wurden die Vorhersagefehler auf Werte zwischen 2,03 und 2,33 % erhöht. Daher wurden die Raman-Messungen und die Vorbearbeitung der Spektren für die Vorhersage der vierten Charge optimiert. Durch Erhöhung der Messfrequenz und Implementierung eines gleitenden Mittelwertes konnten die Echtzeit-Vorhersagen optimiert und die Vorhersagefehler auf Werte zwischen 1,54 und 1,89 % gesenkt werden. Hier zeigte sich die Implementierung eines gleitenden Mittelwertes über eine Fensterbreite von 6 gegenüber einer Fensterbreite von 3 überlegen. Auch anhand dieser Daten konnte eine Verbesserung der Vorhersagefähigkeit bei Einbezug von mehr Chargen in die Vorhersagemodelle bestätigt werden. Die zeitaufwändige und herausfordernde Modellbildung als Teil der Implementierung eines PAT-Werkzeuges stellt eine große Hürde für die praktische Anwendbarkeit in industriellen Herstellungsprozessen dar. Durch die Anwendbarkeit eines PLSR-Modells für einen spezifischen Überzug, welches auf verschiedene Kerne angewendet werden kann, würde die Modellbildung nicht mehr für jeden Beschichtungsprozess individuell stattfinden müssen. Ein Endziel wäre die Bereitstellung eines Modells durch den Hersteller bei Erwerb der Überzugszubereitung. Dieses müsste dann nur noch optimiert werden. Um die Machbarkeit dieses Ansatzes zu überprüfen, wurden drei verschiedene Kerne (ASS-, Diclofenac- und Placebo-Kerne) mit zwei verschiedenen Überzugszubereitungen überzogen. Dabei enthielt eine der beiden Zubereitungen das stark Raman-aktive TiO2 in der Anatas-Modifikation als Pigment, die andere Überzugszubereitung enthielt das weniger stark Raman-aktive CaCO3. Vor der Modellerstellung wurde das jeweilige Kern-Spektrum von jedem inline-gemessenen Spektrum subtrahiert, sodass ein Differenzspektrum erhalten wurde. Aufgrund unterschiedlicher absoluter Intensitäten der Differenzspektren wurden diese anschließend normalisiert. Nur so konnte eine Vergleichbarkeit der Datensätze der verschiedenen Kerne erreicht werden. Die Erstellung und Anwendung solcher Modelle ist generell möglich. Vor allem für die TiO2-haltigen Überzüge konnten die PLSR-Modelle, die anhand der normalisierten Differenzspektren einer der Kerne erstellt wurden, auch den Massenauftrag auf die anderen Kerne mit akzeptablen RMSEP-Werten vorhersagen. Die einzige Ausnahme stellte die Vorhersage der aufgetragenen Überzugsmasse auf ASS-Kerne anhand der Diclofenac-Modelle dar. Für eine Implementierung dieses Ansatzes zur Echtzeit-Prozessüberwachung muss eine robustere Normalisierungsmethode gefunden werden. Die Erstellung von PLSR-Modellen nach diesem Ansatz anhand des CaCO3-haltigen Überzugs war deutlich schwieriger und führte zu höheren Vorhersagefehlern. Gerade die stark Raman-aktiven ASS-Kerne überdeckten das Signal des CaCO3-haltigen Überzugs nahezu vollständig. So erwies sich vor allem die Kombination eines wenig Raman-aktiven Überzugs mit stark Raman-aktiven Kernen als eine Einschränkung für diesen Ansatz. TiO2 stellt das am häufigsten angewendete Weißpigment in Überzugszubereitungen dar. Aufgrund mehrerer Studien steht das Pigment derzeit unter dem Verdacht, eine krebserregende Wirkung zu haben. Aufgrund der aktuellen Kritik und des hohen Medieninteresses kann die Verwendung von TiO2 in Überzugszubereitungen in der Zukunft nicht mehr als selbstverständlich angesehen werden. Um die Auswirkungen eines Verzichtes auf TiO2 besser abschätzen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene alternative weiße Überzugsformulierungen mit einer TiO2-haltigen Formulierung verglichen. Es wurden der Einfluss auf die Deckkraft, auf die Zerfallszeit und auf den Lichtschutz untersucht. Auch die Anwendbarkeit der Raman-Spektroskopie auf Überzüge mit alternativen Weißpigmenten wurde überprüft. TiO2 zeigte hinsichtlich der Deckkraft sowohl die höchste Effizienz als auch die höchste Effektivität. Mit keinem anderen Überzug konnte eine vergleichbare Deckkraft erzielt werden. Das CaCO3-haltige APP117 zeigte von den drei alternativen Überzugsformulierungen die höchste Deckkraft. Auf den Zerfall hatte der Auftrag der unterschiedlichen Überzugsformulierungen keinen relevanten Einfluss. Hinsichtlich des Lichtschutzes eines photo-sensitiven Wirkstoffes gegen UVA-Strahlung konnten sowohl der TiO2- als auch der ZnO-haltige Überzug einen ausreichenden Schutz vor UVA-Strahlung gewährleisten. Der Überzug mit APP117 und APP123 gewährleistete keinen ausreichenden Lichtschutz, was zu einer erhöhten Zersetzung des Wirkstoffes führte. Die Vorhersage der aufgetragenen Überzugsmasse mittels PLSR-Analyse führte zu kleinen Fehlern für den TiO2-haltigen Überzug. Durch die in vorherigen Studien ermittelten Optimierungen bei Erhöhung der Frequenz der Raman-Messungen und Implementierung eines gleitenden Mittelwertes konnte ein RMSEP von 0,97 % erreicht werden. Außerdem wurde untersucht, ob Modelle, die anhand der Differenzspektren gebildet wurden, eine hohe Vorhersagefähigkeit aufweisen. Für den TiO2-haltigen Überzug konnte der RMSEP auf 0,44 % abgesenkt werden. Von den drei TiO2-freien Überzügen konnte lediglich ein Überzug mit akzeptablen Fehlern vorhergesagt werden. Bei diesem Überzug handelte es sich um die Fertigmischung APP117, dieser CaCO3-haltige Überzug wurde auch in der Versuchsreihe zur Differenzspektrenbildung verwendet. Auch hier führte eine Differenzspektrenbildung vor der PLSR-Modellbildung zu einem kleineren RMSEP im Vergleich zu dem Modell aus den vorbearbeiteten Spektren (1,89 % vs. 2,06 %). Der ZnO-haltige Überzug und APP123 zeigten keine ausreichende Raman-Aktivität, wodurch keine Erstellung von anwendbaren PLSR-Modellen möglich war. Der Einfluss der Fensterbreite des gleitenden Mittelwertes auf die Vorhersagefähigkeit des Auftrages des TiO2-haltigen Überzugs durch die PLSR-Modelle wurde anhand dieses Datensatzes ebenfalls untersucht. Die optimale Fensterbreite für den TiO2-haltigen Überzug ohne vorherige Differenzspektrenbildung ist 15 und mit vorheriger Differenzspektrenbildung 18. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit ist die PLSR-Analyse vor allem für die Vorhersage von mehrschichtigen Überzügen als Mittel der Wahl anzusehen. PLSR-Modelle werden durch die Integration von weiteren Datensätzen robuster und haben eine höhere Vorhersagefähigkeit. Auch konnten die Vorhersagen durch Optimierung mittels Erhöhung der Messfrequenz und Integration eines gleitenden Mittelwertes verbessert werden. Die optimale Fensterbreite des gleitenden Mittelwertes sollte für jeden Versuch individuell ermittelt werden. Auch die Verwendung von Differenzspektren anstelle der vorbearbeiteten Spektren zur Bildung der Vorhersagemodelle kann die Vorhersagefähigkeit weiter verbessern, wobei hier eine ausreichende Raman-Aktivität des Überzugs vorauszusetzen ist. Einschränkungen der Raman-Spektroskopie liegen in der fehlenden Erfassung der Gleichmäßigkeit des Überzuges. Durch die hierzu durchgeführten Untersuchungen konnte ein besseres Verständnis auf diesem Gebiet erlangt werden. Bei Verwendung der Raman-Spektroskopie als PAT-Werkzeug in einem Beschichtungsprozess ist die Ermittlung der CUinter und CUintra trotzdem immer zu empfehlen. Auch können Vorhersagemodelle nur erstellt werden, wenn der Überzug eine ausreichende Raman-Aktivität aufweist. Eine weitere praktische Einschränkung stellt die aufwendige Modellerstellung dar. In dieser Arbeit konnte die Machbarkeit für die Erstellung eines PLSR-Modells für einen spezifischen Überzug gezeigt werden, welches dann auf verschiedene Kerne angewendet werden kann. Dies würde die praktische Anwendbarkeit solcher Vorhersagemodelle deutlich erleichtern, allerdings sind hier noch weitreichendere Untersuchungen notwendig. Sollte der vollständige Ersatz von TiO2 in Überzugsformulierungen notwendig werden, so ist dies sowohl für die Prozessüberwachung mittels Raman-Spektroskopie als auch für die Erzielung einer ausreichenden Deckkraft und eines ausreichenden Lichtschutzes als eine hohe Herausforderung anzusehen. Derzeit konnten mit den alternativen Überzugsformulierungen keine vergleichbaren Eigenschaften hinsichtlich der Deckkraft der überzogenen Tabletten erzielt werden. Ausreichender Schutz eines lichtempfindlichen Arzneistoffes durch den Tablettenüberzug kann hingegen auch ohne TiO2-Zusatz durch den Zusatz von ZnO gewährleistet werden. The implementation of PAT-tools in manufacturing processes enables the monitoring and adaption of these processes. As a consequence, they can improve product quality. Raman spectroscopy was already successfully implemented in various coating processes, e.g. for active and colored coatings. The aim of this work was the extension of Raman spectroscopy as a PAT-tool for multi-layer coatings. In addition, real-time predictions were realized by the implementation of an inline monitoring software. For data analysis, PLSR and MCR were used and compared with regard to the predictive ability of the resulting models. Here, the measured spectra were used as X-data, while the applied coating mass was used as Y-data. CUinter and CUintra cannot be determined by Raman spectroscopic measurements. Hence, both quality attributes of the coated tablets were examined during the first experiments of this work. It was shown that both, CUinter and CUintra, decreased by coating time. After a coating time of 22 h CUinter reached a plateau. Even longer coating times did not lead to a further decrease of the CUinter. It was shown that CUinter cannot be described as a function of 1/√t. Rather a decrease by an order of (1 )/t to a non-zero residual value was observed. The data which were obtained for the CUintra did not fully answer, if the trend converges asymptotically towards a residual value or proportional to 1/√t. Both models describe the received CUintra data reasonably well. To allow a final statement a study with larger sample sizes and longer coating times is necessary. Furthermore, new findings on the cap-to-band ratio could be obtained from the present work. The ratio changes from values below 1 to values above 1 over coating time. This implicates, that a higher coating thickness at the tablet cap was only observed for higher coating times. This study helped to gain new knowledge about the uniformity of the coating during the coating process. This knowledge can simplify the estimation of the influence of these critical parameters on the final product quality, as they cannot be monitored by Raman spectroscopy. Because CUinter and CUintra have a high influence on the final product quality, both should be determined for each coating process. PLSR-models, which are used in an actual pharmaceutical manufacturing environment, should regularly be extended with new data sets. Of course, this is only possible if the X-data and Y-data are known. The aim of the model extension is an increase of the robustness and the predictive ability of the models. This assumption was tested using six coating batches as a part of a continuous manufacturing process. The PLSR-models were built from a number of one up to five calibration data sets. The prediction results confirmed the assumption that models, which were built with several data sets, show smaller prediction errors. Furthermore, these models were more robust against outliers and intensity shifts, which occurred in individual data sets. Another aim of this work was the expansion of Raman spectroscopy as a PAT-tool for multi-layer coatings. For this, a total of four batches of caffeine cores were coated with three different coatings. All coatings contained different pigments as Raman-markers. Prediction models were built using two MVDA methods: PLSR and MCR-ALS. The application of the first and the second layer could be predicted with sufficiently small prediction errors by PLSR and MCR-ALS. Here, no superiority of either MVDA method was found. Acceptable prediction errors for the application of the third layer could only be achieved using PLSR-analysis. The predictions by MCR-analysis failed as they led to unacceptable high prediction errors. PLSR predictions were realized in real-time with a time delay below 10 s between the Raman measurements and the prediction of the applied coating mass. The real-time implementation led to a slight increase of the prediction error, therefore some optimizations were applied to the Raman measurements and the spectral analysis. The frequency of the spectral measurements was increased and in addition a spectral moving average was applied to the raw spectra. With regard to the prediction error, a window length of 6 was shown to be superior to a window length of 3. Also these data indicate an improvement of the predictive ability of the models by the implementation of more data sets in the prediction model. Furthermore, a feasibility study was carried out to prove that the application of a specific coating on different tablet cores can be predicted using the same PLSR-model. Acetylsalicylic acid (ASA), diclofenac and placebo cores were coated with two different coating preparations. The first coating contained TiO2 in the anatase modification as a strongly Raman active pigment. The second coating contained CaCO3, which shows a considerably lower Raman activity. Before model building, differential spectra were built by subtraction of the core spectrum from every inline measured spectrum. As the differential spectra showed different absolute Raman intensities, a normalization step was applied to achieve comparability between the data sets of different tablet cores. The prediction results showed the general possibility of building and application of such models. The PLSR-models that were based on the normalized differential spectra of the TiO2-containing coating could predict the coating mass during the coating processes of the other cores with acceptable prediction errors. The prediction of the applied coating mass on ASA cores by the diclofenac model has to be named as the only exception. The data also implied that a more robust normalization method has to be found in future to enable the implementation of this approach in real-time predictions. For the CaCO3-containing coating, the model building was more challenging and led to higher RMSEP values. Especially during the application on the ASA cores, the Raman signal of CaCO3 was almost completely covered by the strong core signal. This leads to the conclusion that the combination of a low Raman-active coating with high Raman-active cores limits the applicability of this approach. TiO2 is the most commonly used white pigment in coating preparations. The wide use of the pigment is an increasingly subject of criticism, because the pigment showed a tumorigenic effect in several studies. Due to that, the presence of TiO2 in coating formulations can no longer be taken for granted in the future. Several alternative white coating formulations were compared with a TiO2-containing formulation. The results should provide a better assessment of the consequences of the prohibition of TiO2. For all coatings the influence on the opacity of the coated tablets, the disintegration time and the light protection were investigated. In terms of opacity, TiO2 showed the highest efficiency and effectiveness. None of the alternative white coatings could achieve a comparable opacity. APP117, which contained CaCO3, showed the highest opacity of the three alternative coating formulations. The results of the disintegration tests showed no relevant influence of the different coating formulations. Regarding light protection, the TiO2- and the ZnO-containing coating were able to protect the photo-sensitive nifedipine against UVA-radiation. With APP117 and APP123 no sufficient light protection was achieved, which led to a high degradation of nifedipine. In addition, the applied coating mass of all four coatings was monitored by Raman spectroscopy. PLSR-analysis led to small prediction errors for the TiO2-containing coating. By using the previously introduced optimizations in the frequency of the measurements and the application of a moving average, a RMSEP of 0.97 % could be achieved. It was examined in addition, whether PLSR-models that are based on differential spectra show a higher predictive ability compared to PLSR-models, which are based on the regular preprocessed spectra. By building the PLSR-model with the differential spectra, the RMSEP for the TiO2-containting coating could be reduced further to 0.44 %. Only one of three TiO2-free white coatings could be predicted with acceptable prediction errors by PLSR-analysis. It was the CaCO3-containing ready-to-use mixture APP117. As for the TiO2-containing coating, the PLSR-model, which was based on the differential spectra, could predict the application of APP117 with a smaller RMSEP than the model, which was built with the regular spectra (1.89 % vs. 2.06 %). The ZnO-containing coating and APP123 did not show a sufficient Raman activity, this is why no usable PLSR-models could be built for these data sets. In addition, the influence of the window length of the moving average was investigated with the data of the TiO2-containing coating and an optimal window size was determined. The optimal window size for the PLSR-model that was built with the regular spectra was found to be 15, whereas a window size of 18 was shown to be optimal for the PLSR-model based on the differential spectra. In summary, the results of this work have demonstrated that PLSR-analysis is the preferred MVDA method for the prediction of the applied coating mass during coating processes. Especially for multi-layered coatings, PLSR-analysis showed superiority over MCR-analysis. Furthermore, the enhancement in robustness and predictive ability of PLSR-models by the implementation of more calibration data sets in the PLSR-model was demonstrated. Prediction results could also be optimized by a higher measuring frequency and the implementation of a spectral moving average. The optimal window size of the moving average should be determined for each coating process individually during the model building procedure. The predictive ability of PLSR-models could also be increased by the use of the differential spectra for model building. Here, a sufficient Raman activity of the coating has to be named as a necessary condition. CUinter and CUintra cannot be investigated during Raman spectroscopic measurements. The investigations, which were carried out for both quality attributes, led to a better understanding in this field. Nevertheless, the determination of CUinter and CUintra is always recommended, when using Raman spectroscopy as a PAT-tool to control the coating process. The prediction of the application of a coating with an insufficient Raman activity was also shown as a limitation for the use of Raman spectroscopy as a PAT-tool. Another limitation, which makes the practical applicability difficult, is the complex and time-consuming model building procedure. To facilitate this in the future, the feasibility of building a PLSR-model for a specific coating, which can be used to predict the application of this coating on different cores, was demonstrated. The data, which dealt with the alternative TiO2-free white coatings, showed that the replacement of TiO2 in coating formulation is a significant challenge in different ways. It would complicate the process monitoring by Raman spectroscopy and until now no comparable properties in opacity were achieved by the alternative coating formulations. Regarding light protection however, it was shown that photo-sensitive APIs can be protected by ZnO-containing coatings as well as by TiO2-containing coatings.
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Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	Düsseldorf, 10/2016 bis 01/2020
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	27.02.2020
Dateien geändert am:	27.02.2020
Promotionsantrag am:	20.11.2019
Datum der Promotion:	28.01.2020