Dokument: Multipartikuläre Minitabletten
| Titel: | Multipartikuläre Minitabletten | |||||||
| Weiterer Titel: | Multiple-unit minitablets | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52054 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200212-112632-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Tromp, Anna Kira [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Kleinebudde, Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Im Rahmen dieser Arbeit wurden erstmals multipartikuläre Minitabletten mit modifiziertem Freisetzungsverhalten entwickelt, hergestellt und eingehend charakterisiert. Ziel der Arbeit war es, ein Verfahren zu etablieren, mit dem multipartikuläre Minitabletten mit einer modifizierten Freisetzung zuverlässig hergestellt werden können. Gleichzeitig sollten diese Minitabletten mit den für diese Arzneiform etablierten Untersuchungsmethoden charakterisiert werden und akzeptable qualitative Eigenschaften aufweisen. Es wurden dabei sowohl zahlreiche Herstellungsmethoden als auch verschiedene Prinzipien zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung evaluiert.
Bei einem Vergleich multipartikulärer Tabletten konventioneller Größe und multipartikulärer Minitabletten, konnte eine Überlegenheit der Minitabletten im Hinblick auf die mechanischen Eigenschaften nachgewiesen werden. Als besonders kritisches Qualitätsattribut hat sich die Gleichförmigkeit des Gehaltes herausgestellt. Weder Minitabletten noch große Tabletten konnten die im Ph. Eur. spezifizierten Anforderungen erreichen. Dennoch waren einzelne Minitabletten mit einer höheren Schwankung des Gehaltes behaftet, weswegen im weiteren Verlauf der Arbeit ein besonderes Augenmerk hierauf gelegt wurde. Innerhalb der verschiedenen Zubereitungen und Herstellungsarten wurden unter anderem Unterschiede in den Freisetzungsprofilen erkannt. Bei der Betrachtung unterschiedlicher gebrauchsfertiger Hilfsstoffe aus verschiedenen Komponenten zur Herstellung multipartikulärer Minitabletten, wurden die Qualitätsattribute Partikelgröße und Schüttdichte als wichtigste Eigenschaften für die Qualität der resultierenden Minitabletten identifiziert. Die Partikelform hat weiterhin einen Einfluss auf die Gleichförmigkeit des Gehaltes der Tabletten. Der Einfluss der Partikelgröße auf die Qualitätsattribute der Minitabletten wurde ebenfalls in dieser Arbeit untersucht. Überzogene Pulverpartikel konnten nicht zu Tabletten mit zufriedenstellenden Eigenschaften verarbeitet werden. Weder konnte eine akzeptable Gleichförmigkeit des Gehaltes erzielt werden, noch wiesen die Tabletten die gewünschten Freisetzungseigenschaften auf. Mit Hilfe von überzogenen Pellets konnte die Freisetzung des Wirkstoffes dagegen erfolgreich modifiziert werden. Jedoch gelang es nicht, zugleich eine akzeptable Gleichförmigkeit des Gehaltes zu erzielen. Die Weiterverarbeitung der überzogenen Pellets mit Aufbringung einer Pulverschicht zur Direkttablettierung konnte die Gleichförmigkeit des Gehaltes dagegen deutlich verbessern. Gleichzeitig konnte die Pelletbeladung und damit die Wirkstoffbeladung erhöht werden, unter Erhaltung akzeptabler mechanischer Eigenschaften. Eine Erhöhung des Anteils der Pulverschicht könnte die Freisetzungseigenschaften positiv beeinflussen. Damit die Wirkstoffbeladung nicht weiter gesenkt wird, wäre es daher sinnvoll, Matrixpellets mit geringen Durchmessern als Starterpellets einzusetzen. Die Wahl weniger formulierungskritischer Überzugspolymere kann außerdem die Freisetzungseigenschaften positiv beeinflussen. Bei Untersuchung der Tablettierung über eine lange Prozessdauer, zeigte lediglich die Zerfallszeit eine Abhängigkeit von der Prozessdauer. Die anderen Qualitätsattribute wiesen keine Abhängigkeit von der Prozessdauer auf. Allerdings wurde mit einer Ansatzgröße von 800 g und einem Durchsatz von etwa 11.000 Minitabletten*h-1 lediglich ein Labormaßstab repräsentiert. Mit direkttablettierbaren Pellets konnten nicht die gleichen qualitativen Eigenschaften wie zuvor erzielt werden. Dies wurde auf eine vermehrte Zwillingsbildung beim Überziehen der Cellets® 200 mit der bisacodylhaltigen HPMC-Schicht zurückgeführt. Prosolv® ODT und ein Granulat als Füllmittel zeigten sich dennoch als unterlegen. Die vorliegende Arbeit konnte das Potential von multipartikulären Minitabletten aufzeigen. Diverse Möglichkeiten zur Herstellung von multipartikulären Minitabletten wurden untersucht und deren Limitierungen ausgetestet. Ein völlig neues Verfahren zur Herstellung von direkttablettierbaren Pellets für die Herstellung von Minitabletten wurde entwickelt. Das neue Verfahren weist allerdings eigene Limitierungen auf, die in weiteren Arbeiten noch eingehender untersucht werden sollten.Within the scope of this work, multiple-unit minitablets with modified release behaviour were developed, produced and characterised for the first time. The aim of this work was to establish a method for the reliable production of multiple-unit minitablets with a modified release. At the same time, these mini tablets were to be characterized with the test methods established for this dosage form and to exhibit acceptable quality attributes. Numerous manufacturing methods as well as various principles for controlling drug release were evaluated. In a comparison of multiple-unit tablets of conventional size and multiple-unit minitablets, a superiority of the mini tablets in terms of mechanical properties was demonstrated. The content uniformity was found to be a particularly critical quality attribute. Neither minitablets nor large tablets could meet the requirements specified in the European Pharmacopoeia. Nevertheless, some minitablets were subject to a higher fluctuation of the content, which is why special attention was paid to this issue in the further course of the work. Within the different preparations and manufacturing methods, differences in the release profiles were identified, among other quality attributes. When considering different ready-to-use excipients made of different components for the production of multiple-unit minitablets, the quality attributes particle size and bulk density were identified as the most important properties for the quality of the resulting minitablets. The particle shape also has an influence on the uniformity of the tablet content. The influence of particle size on the quality attributes of minitablets was also investigated in this work. Coated powder particles could not be processed into tablets with satisfactory properties. Neither an acceptable content uniformity could be achieved nor did the tablets exhibit the desired release properties. With the help of coated pellets, however, the release of the active ingredient could be successfully modified. However, it was not possible to achieve an acceptable content uniformity at the same time. The further processing of the coated pellets with the application of a powder layer for direct tableting, on the other hand, was able to significantly improve the content uniformity. At the same time, it was possible to increase the pellet load and thus the active ingredient load, while maintaining acceptable mechanical properties. An increase in the proportion of the powder layer could positively influence the release properties. In order to avoid further reduction of the active ingredient loading, it would therefore make sense to use matrix pellets with small diameters as starter pellets. The choice of less formulation-critical coating polymers can also positively influence the release properties. When investigating tableting over a long process time, only the disintegration time showed a dependence on the process time. However, with a batch size of 800 g and a throughput of about 11,000 mini tablets*h-1, only a laboratory scale was represented. The same qualitative properties as before could not be achieved with directly tablettable pellets. This was attributed to an increased formation of twins when coating the Cellets® 200 with the bisacodyl-containing HPMC layer. Prosolv® ODT and a granulate as filler nevertheless proved to be inferior. The present study was able to demonstrate the potential of multiple-unit minitablets. Various possibilities for the production of multiple-unit minitablets were investigated and their limitations tested. A completely new process for the production of directly tablettable pellets for the manufacture of minitablets was developed. However, the new process has its own limitations, which should be investigated in more detail in further work. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.02.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.04.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.06.2019 |
