Dokument: Entwicklung einer Bewertungsfunktion für das Docking von Liganden in Proteine und artifizielle Rezeptoren

Titel:Entwicklung einer Bewertungsfunktion für das Docking von Liganden in Proteine und artifizielle Rezeptoren
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20070706-111120-7
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Raub, Stephan [Autor]
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Dateien vom 10.07.2007 / geändert 10.07.2007
Beitragende:Prof. Dr. Marian, Christel M. [Gutachter]
Prof. Dr. Thiel, Walter [Gutachter]
Stichwörter:Wasserstoffbrücken, MP2, DFT, AIM, Docking, FlexX, FlexR, Scoring, Proteine, LUDI, CYP51, Imidazol
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:In dieser Arbeit stelle ich die Entwicklung einer neuen Bewertungsfunktion für FlexX vor, genannt AIScore. AIScore erweitert die ursprüngliche Bewertungsfunktion um einen chemisch diversen Satz von Wechselwirkungsgeometrien und entsprechenden Wechselwirkungsenergien, die von aufwendigen quantenchemischen ab initio-Rechnungen abgeleitet wurden.

Die Wechselwirkungsenergien sind an die quantenchemischen ab initio-Wechselwirkungsenergien auf Niveau der Moller-Plesset-Störungstheorie zweiter Ordnung (MP2) von 81 kleinen wasserstoffverbrückten Komplexen angepasst worden. Die Komplexe wurden so gewählt, dass die wichtigsten Arten von Donor-Akzeptor-Paaren, wie sie in biologischen Systemen gefunden werden, repräsentiert sind. Durch die Berücksichtigung von CH-aziden H-Donoren konnte eine lineare Korrelation zwischen den MP2-Energien und dem Inkrementmodell mit einem Korrelationskoeffizienten von r^2=0,994 erreicht werden.

Die ab initio-Inkremente wurden dann durch einen einzigen Faktor skaliert, um die Erniedrigung der Wechselwirkungsenergie in Lösung zu modellieren. Geladene und resonanzassistierte Wechselwirkungsenergien wurden an experimentelle Daten angepasst. Dafür habe ich einen Satz von 100 Protein-Ligand-Komplexen mit bekannter experimenteller Bindungsaffinität aus der Protein Database (PDB) zusammengestellt. Dabei galt das Hauptaugenmerk der chemisch korrekten Zuweisung der Atomtypen und die Berücksichtigung von gebundenen Wassermolekülen in der Bindetasche. Des weiteren habe ich einen Algorithmus zur Behandlung von mehrfach verbrückten Wasserstoffbrücken entwickelt.

Für den Komplexsatz korrelieren die mit AIScore vorhergesagten freien Bindungsenergien mit den experimentellen Werten mit einem r^2=0,76. Eine zehnfache Kreuzvalidierung erreichte ein q^2=0,59. Verglichen mit der originalen Bewertungsfunktion von FlexX wurde eine signifikante Verbesserung der Vorhersage der freien Bindungsenergien von Kristallstrukturen erreicht.

AIScore wurde darüber hinaus auf das Docken von flexiblen Liganden in flexible artifizielle Rezeptoren angewendet. Für den Koffeinrezeptor von Waldvogel et al. konnten mit Hilfe von AIScore nativ-ähnliche Strukturen von einer Reihe von Oxypurin-Komplexen generiert werden. Außerdem korrelierten die vorhergesagten Energien gut mit den experimentellen Werten.

Das letzte Kapitel beschreibt die Parametrisierung von Kraftfeldparametern für die Eisen-Stickstoff-Bindung in Cytochromen durch die Anpassung an quantenchemische Potentialflächen.

In this work I present the development of a novel scoring function for FlexX named AIScore. AIScore extends the original scoring function by means of a chemically diverse set of interaction geometries and corresponding interaction energies that are derived from extensive quantum chemical ab initio calculations.

The interaction energies have been fitted to quantum chemical ab initio interaction energies of 81 small hydrogen-bonded complexes determined at the level of second-order Moller-Plesset perturbation theory (MP2). The complexes have been chosen such that the most important types of donor-acceptor pairs found in biological systems are represented. By taking CH acidic H donors into account, a linear correlation between MP2 energies and the increment model with a coefficient of correlation of r^2=0.994 has been accomplished.

The ab initio increments were scaled by a single factor in order to model the loss of interaction energy in solution. Charged and resonance assisted interaction energies were fitted to experimental data. Therefore I assembled a set of 100 protein-ligand complexes with known experimental binding affinities from the protein database (PDB). A chemically correct atom type assignment and the incorporation of tightly bound water molecules in the active site was a main focus while processing the complexes. Furthermore I developed an algorithmical extension to the scoring function that introduces a way to treat multifurcated hydrogen bonds.

For this set the predicted binding free energies of AIScore correlate with an r^2=0.76 to the experimental energies. In ten-fold cross validation I achieved a q^2 value of 0.59. Compared to the original scoring function of FlexX a significant improvement was obtained with respect to the prediction of binding free energies of the crystal structure.

AIScore has also been applied to score the dockings of flexible ligands into flexible synthetic receptors. For the caffeine receptor by Waldvogel et al. AIScore has helped to generate near-native structures of a series of oxypurine complexes. Furthermore the predicted energies correlate well with the experimental values.

The last chapter describes the parameterisation of force field parameters for the iron-nitrogen-bond in cytochromes by fitting them to quantumchemical potential surfaces.
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Theoretische Chemie und Computerchemie
Dokument erstellt am:10.07.2007
Dateien geändert am:10.07.2007
Promotionsantrag am:14.06.0007
Datum der Promotion:29.06.0007
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