Dokument: Pharmacological characterization of pseudopterosin, azaphilone and teleocidin as novel drug candidates for the treatment of triple negative breast cancer.

Titel:	Pharmacological characterization of pseudopterosin, azaphilone and teleocidin as novel drug candidates for the treatment of triple negative breast cancer.
Weiterer Titel:	Pharmakologische Charakterisierung von Pseudopterosin, Azaphilon und Teleocidin als neue Medikament-Kandidaten in der Behandlung gegen triple negativen Brustkrebs.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48165
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190110-104209-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sperlich, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,79 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.01.2019 / geändert 04.01.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Teusch, Nicole [Gutachter]
Stichwörter:	TNBC, pseudopterosin, azaphilone, teleocidine, NF-κB, TME, GR, invasion, migration
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Triple negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine Unterart von Brustkrebs mit speziellen Merkmalen wie zum Beispiel besonderer Größe des Tumors, niedrigem Differenzierungsgrad und einer Involvierung der Lymphknoten, was zu erhöhter Invasivität und zu erhöhtem migratorischem Verhalten dieser Tumorart führt. Zielgerichtete Therapien können bei dieser Krankheit nicht angewendet werden, weshalb ein bis heute jedoch nicht abgedeckter, hoher Bedarf an neuen und innovativen Arzneistoffen besteht. Eine erfolgreiche Behandlung wird zusätzlich durch hohe Proliferationsraten und Metastasen in anderen Organen erschwert. Die Natur bietet eine unerschöpfliche Quelle an diversen bioaktiven Stoffen, mit einem unentdeckten Potential zur Heilung von zahlreichen Krankheiten. Um das volle pharmakologische Potential dieser Naturstoffe für medizinische Anwendungen nutzen zu können, muss zuerst der Wirkungsmechanismus auf molekularer Ebene aufgeklärt werden. Diese Arbeit hat das Ziel drei verschiedene Naturstoffe auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von TNBC-Charakteristika hin zu untersuchen: 1) Pseudopterosin isoliert aus Antillogorgia elisabethae, 2) Azaphilon aus Coniella fragariae und 3) Teleocidin aus Streptomyces mediocidius. Pseudopterosin besitzt einige vielversprechende biologische Aktivitäten, unter anderem anti-inflammatorische Effekte, wobei seine Rolle in TNBC bislang noch nicht untersucht wurde. Diese Arbeit zeigt erstmals, dass Pseudopterosin das NF-κB und seine Zielgene signifikant reduziert, die interzelluläre Kommunikation zwischen Tumor- und Immunzellen unterbricht und die Invasion sowie die Proliferation blockiert. Auch der molekulare Wirkmechanismus von Pseudopterosin konnte in dieser Arbeit aufgeklärt werden: Der Naturstoff aktiviert den Glukokortikoid Rezeptor alpha (GRα) und dessen Translokation in den Nukleus. Azaphilone werden aufgrund ihrer diversen biologischen Aktivitäten als mögliche Krebsmittel diskutiert. In dieser Arbeit wurden neue und unbekannte Azaphilon-Derivate auf ihre NF-κB-Hemmung sowie auf ihre zytotoxischen Fähigkeiten hin charakterisiert. Ein Derivat zeigt eine signifikante Inhibition von NF-κB im niedrigen mikromolaren Konzentrationsbereich sowie reduziert die Migration und die Invasion bei TNBC Zellen. Teleocidin-Derivate sind bekannt dafür, das Tumorwachstum aufgrund der Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) zu fördern, neue Erkenntnisse haben jedoch auch krebsreduzierende Eigenschaften gezeigt. Unter Verwendung einer SAR-Analyse konnte in dieser Arbeit ein Teleocidin-Derivat als neue Leitstruktur identifiziert werden. Diese Derivat zeigte eine signifikante Reduzierung der Protease aktivierende Rezeptor (PAR2)-abhängige Kalzium-Mobilisierung im nanomolaren Konzentrationsbereich sowie eine Reduktion der Migration und der Invasion von TNBC-Zellen ohne die Aktivierung der “Off-Targets” PKC oder PAR1. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Pseudopterosin, Azaphilon und Teleocidin großes Potential haben die aggressive Natur des Brustkrebstyps TNBC zu reduzieren und den NF-κB Signalweg, den PAR2 Signalweg, die Migration, die Proliferation sowie die Invasion zu stören. Diese drei Naturstoffklassen besitzen vielversprechende Charakteristika, um neue und effektivere Ansätze in der Therapie gegen TNBC zu entwickeln. Triple negative breast cancer (TNBC) is a breast cancer subtype with a particularly large size, high grade and lymph node involvement that increases the aggressiveness, the invasiveness and migratory potential of TNBC cells. It is a disease with a high unmet medical need and, to date, no available targeted therapy. A successful treatment is often hampered by high proliferation rates and metastasis to other organs. Nature represents a vast source of highly diverse bioactive compounds, with undiscovered huge potentials in aiding to cure numerous diseases. To uncover the full potential of natural compounds in in vivo pharmacological tests, their underlying in vitro mechanism of action has to be unraveled first. Therefore, this study aimed to characterize three natural products in their ability to reduce TNBC characteristics: 1) pseudopterosin isolated from Antillogorgia elisabethae, 2) azaphilone isolated from Coniella fragariae and 3) teleocidin isolated from Streptomyces mediocidius. Pseudopterosin possesses a variety of promising biological activities including anti-inflammatory effects, but its role in TNBC therapy has not been investigated. This study shows that pseudopterosin significantly reduces NF-κB as well as NF-κB target genes, disrupts the inter-cell communication of TNBC and immune cells and inhibits invasion and proliferation of TNBC cells. The mode of action of pseudopterosin was identified: the natural product activated the glucocorticoid receptor alpha (GRα) and its translocation into the nucleus. Azaphilones are currently studied as anti-cancer agents due to their diverse biological activities. Novel azaphilone derivatives were isolated and characterized regarding NF-κB inhibition and cytotoxicity against TNBC cells. One derivative inhibited NF-κB activation at low micromolar concentrations as well as reduced migration and invasion. Teleocidin A2 derivatives have been known as tumor-promoting agents due to activation of protein kinase C (PKC). However, new findings also identified anti-cancer abilities. In this study, we characterized novel teleocidin derivatives using SAR analysis. One derivative was identified as a novel lead compound for the specific inhibition of cancer-related protease activated receptor 2 (PAR2)-dependent calcium mobilization without displaying activation of the “off-targets” PKC or PAR1. In summary, pseudopterosin, azaphilone and teleocidin hold great potential in reducing the aggressive nature of the breast cancer subtype TNBC by disrupting NF-κB signaling, PAR2 signaling, migration, proliferation as well as invasion. Thus, these classes of natural products provide promising characteristics to develop novel, more effective approaches in TNBC therapy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	2015-2018
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie
Dokument erstellt am:	10.01.2019
Dateien geändert am:	10.01.2019
Promotionsantrag am:	30.08.2018
Datum der Promotion:	17.12.2018