Dokument: Identifizierung von Suszeptibilitätsloci für Typ-2-Diabetes mellitus in einem Mausmodell für das metabolische Syndrom
| Titel: | Identifizierung von Suszeptibilitätsloci für Typ-2-Diabetes mellitus in einem Mausmodell für das metabolische Syndrom | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47850 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20181115-105112-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Lebek, Sandra [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibung: | Die New Zealand Obese (NZO)-Maus entwickelt ein metabolisches Syndrom mit der Ausprägung von Adipositas, Hypertonie, Hyperglykämie und Dyslipidämie und wird als polygenes Modell für Adipositas und T2DM angesehen. Bislang sind die genetischen Ursachen, welche die NZO-Maus für T2DM prädisponieren, ungeklärt.
Ziel der vorliegenden Studie war es, im Rahmen des Collaborative Diabetes Cross-Projektes, neue Suszeptibilitätsloci für Adipositas und T2DM zu identifizieren. Dazu wurde eine Rückkreuzungspopulation (N2) aus der adipösen, T2DM-anfälligen NZO-Mauslinie mit dem schlanken, T2DM-resistenten 129P2-Mausstamm generiert. Nachfolgende Kopplungsanalysen (Quantitative Trait Loci (QTL)-Analysen) sollten signifikante Kopplungen identifizieren. Die QTL-Analyse führte zur Identifizierung des Suszeptibilitätslocus Nir4 (NZO insulin resistance Chr. 4) auf Chromosom 4, welcher mit einer erhöhten Blutglukose und Lebergewicht in den NZO/129P2 (N/O)-Allel-Trägern der N2-Männchen einherging. Das kritische QTL-Intervall hat eine Ausdehnung von 57,91 Mb und umfasst den Bereich zwischen 58,07 und 115,98 Mb. Die stärkste signifikante Kopplung wurde für das Merkmal Blutglukose mit einem Logarithm of the Odds (LOD)-score von 7,1 bei 97,25 Mb festgestellt. Die T2DM-Prävalenz war in den N/O-Allel-Trägern im Vergleich zu den NZO/NZO (N/N)-Allel-Trägern um 26,5 % erhöht. Letztere entwickelten keine Hyperglykämie. Expressionsanalysen der am Nir4-Locus lokalisierten Gene führten zur Identifizierung der Kandidatengene Hdhd3 und Alad, welche bei 62,50 Mb bzw. 62,51 Mb lokalisiert sind. Die Genexpression beider Gene war in den N/O-Allel-Trägern im gonadalen weißen Fettgewebe (gWAT) reduziert und korrelierte mit einer erhöhten Blutglukose. Zudem war eine geringe Genexpression von Alad mit einer Zunahme des Lebergewichtes assoziiert. Mithilfe von eQTL-Analysen konnte ein Zusammenhang zwischen der Genexpression von Hdhd3 und Alad mit cis-wirkenden Elementen des Nir4-Locus festgestellt werden. Ein weiteres Kandidatengen, Txndc12, wurde über einen Sequenzvergleich zwischen NZO- und 129P2-Tieren identifiziert. Im NZO-Genom wurde eine Punktmutation identifiziert, die zu einem Aminosäureaustausch eines evolutionär hoch konservierten Alanins im Signalpeptid von TXNDC12 führt (Ala7Pro). Der Austausch hat mögliche funktionelle Konsequenzen bei der Lokalisation des Proteins. Die Txndc12-Variante des NZO-Stammes war mit einer niedrigen Blutglukose (Woche 17), FBG und Lebergewicht assoziiert. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.11.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.11.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 02.03.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 29.08.2018 |
