Dokument: Implementierung der Trockengranulation in eine kontinuierliche Produktionsanlage für feste Arzneiformen

Titel:	Implementierung der Trockengranulation in eine kontinuierliche Produktionsanlage für feste Arzneiformen
Weiterer Titel:	Implementation of roll compaction in to a continuous production plant for solids
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46477
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180712-105214-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Mangal, Haress [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,01 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.07.2018 / geändert 12.07.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Trockengranulierung, dry granulation, kontinuierliche Herstellung, continuous manufacturing, pharmaceutics
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die kontinuierliche Herstellung fester Arzneiformen etabliert sich zunehmend in der pharmazeutischen Industrie. Im Umfeld einer kontinuierlichen Produktionslinie eignet sich die Walzenkompaktierung als Granuliermethode. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Umsetzung geprüft und Überlegungen darüber angestellt, ob und inwiefern eine Regelung der Granulatgrößenverteilung möglich ist. Dabei wurden anhand je eines statistischen Versuchsplans verschiedene Materialien und Zubereitungen auf die Änderung der Partikelgrößenverteilung unter verschiedenen Prozesseinstellungen geprüft. Die Materialien und Formulierungen wiesen dabei unterschiedliche Verformungseigenschaften auf. Die Eigenschaften reichten von plastisch (Ibuprofen) bis spröde Dicalciumphosphat-Anhydrat (DCPA). In Abhängigkeit dieser Eigenschaften wurden Einflüsse verschiedener Prozessparameter auf die Partikelgrößenverteilung ermittelt. Die Rotorgeschwindigkeit des Granulierers erwies sich als einzig geeignete Größe zur Regelung. Mit zunehmender Rotorgeschwindigkeit verringert sich der Median der Partikelgrößenverteilung und umgekehrt. Für spröde Materialien konnte ein stärkerer Einfluss der Rotorgeschwindigkeit auf die Partikelgrößenverteilung ermittelt werden als für plastische. Zusätzlich wurde für plastische Materialien ein durchsatzabhängiger Einfluss ermittelt, welcher auf ein ansteigendes Volumen im Granulierer zurückgeführt wurde. Dabei wurde die mediane Partikelgröße mit steigendem Durchsatz verringert. Mithilfe dieser Daten konnte gezeigt werden, dass eine Regelung der Partikelgröße anhand der Rotationgeschwindigkeit des Granulierrotors mit gewissen Einschränkungen möglich ist. Eine Mindestgeschwindigkeit ist notwendig, damit bei dem Ziel eine größere mediane Partikelgröße zu erhalten keine Durchsatzeinbußen auftreten. Eine Höchstgeschwindigkeit ist festzulegen um, für das Ziel eine kleinere mediane Partikelgröße zu erzielen, den Feinanteil nicht zu stark zu erhöhen und somit die Fließfähigkeit des Haufwerks nicht zu beeinträchtigen. Die ermittelten Zusammenhänge sollten mittels einer inline Messung bestätigt werden. Dazu wurde eine Parsum-Sonde eingesetzt. Das Messprinzip der Sonde basiert auf einem um eine Einpunktabtastung erweitertes faseroptischen Ortsfilterverfahren. Mithilfe der eingesetzten Sonde ließen sich große Änderungen der Partikelgrößen als Trends abbilden. Diese Trends waren nicht ausreichend präzise und schnell ersichtlich. Die Ergebnisse der inline Messungen deckten sich nicht mit denen von laserdiffraktometrischen Messungen. Daher erwies sich eine Partikelgrößenregelung anhand inline erhobener Daten als unmöglich. Maßgeblich verantwortlich dafür war die herausfordernde Probenpräsentation. Hierfür wurde eine Sondenhalterung konstruiert, in der die Sonde an bestimmten Positionen befestigt werden konnte. Weiterhin wurde geprüft, ob das Fokussieren des austretenden Granulats zu besseren Ergebnissen führt, welches nicht gelang. Dennoch wurde schlussgefolgert, dass inline Messungen auch ohne Partikelgrößenregelung für ein Monitoring eingesetzt werden könnten, um Daten für eine Echtzeitfreigabe zu generieren. Weitergehendes Prozessverständnis wurde durch Verweilzeitmessungen an verschiedenen Granulierern erlangt. Erstmals konnte gezeigt werden, wie lange sich Materialien unter bestimmten Einstellungen in dem Teilprozess des Granulierens befanden. Auch hier spielten die Materialeigenschaften eine starke Rolle. Das konische Raspelsieb erzeugte kürzere Verweilzeiten als der oszillierende Sternrotorgranulator mit einem Vierkantsiebeinsatz mit entsprechender Maschenweite. Bei plastisch verformbarer mikrokristalliner Cellulose (MCC) war der Unterschied dabei geringer als bei sprödem DCPA. In den meisten Fällen verweilten Schülpen, die mit höheren spezifischen Kompaktierkräften hergestellt wurden länger im Granulierer. Hohe Rotationsgeschwindigkeiten des Granulierers verkürzten die Aufenthaltswahrscheinlichkeit im Granulierer. Um eine Materialverfolgung zu gewährleisten müssten weitere Prozessschritte einer Verweilzeitanalyse unterzogen werden. Die Daten der Verweilzeitverteilung sind neben der Materialverfolgung besonders für die Automatisierung und Steuerung der Prozesse notwendig. Zuletzt wurde die Walzenkompaktierung in einem kontinuierlichen Produktionslauf vollständig in eine Produktionsumgebung von Dosierern, Mischern, Tablettenpresse und Trommelcoater eingebunden. Es gelang erstmalig ein sechsstündiger Prozesslauf mit einer möglichen Marktzubereitung. Hergestellt wurden Ibuprofentabletten mit einer Dosierung von 200 mg bei einem Durchsatz von ca. 10 kg/h. Dabei wurden über einen ersten Dosierschritt die Ausgangsstoffe über vier gravimetrische Dosierer in einen Horizontalmischer dosiert. Von dort aus wurde die physikalische Mischung kontinuierlich über eine NIR-Sonde und anschließend in den Kompaktor geführt. Die entstehenden Schülpen wurden über einen zweistufigen Mahlprozess zu Granulaten zerkleinert und mithilfe eines Dosierers einer zweiten Mischstation dosiert. Im zweiten Dosier- und Mischschritt wurden extragranuläre Hilfsstoffe dem Granulat hinzugefügt und die Mischung tablettiert. Der kontinuierliche Prozess endete mit dem Tablettieren, worauf das Coating als semi-Batch-Prozess unmittelbar folgte. Dabei wurden Chargen von ca. 10 kg hintereinander überzogen. Neben der inline Analyse der Mischhomogenität und der Partikelgrößenverteilung wurden nach dem Prozess umfangreiche Qualitätskontrollen von Tabletten und Granulaten durchgeführt. Hierfür wurden alle 30 Minuten Proben aus dem Prozess entnommen. Die hergestellten Tabletten wiesen zu jedem Zeitpunkt, trotz diverser Prozessabweichungen, die geforderte Qualität auf. Continuous manufacturing processes for solid pharmaceuticals is being established in the pharmaceutical industry. Roll compaction / dry granulation is suitable for the implementation in a continuous manufacturing plant. Different process parameters can be used to control the resulting particle size during the process. The mill speed was evaluated as the only suitable parameter. Different materials and formulations were tested by using a full factorial experimental design. Brittle materials as dibasic calcium phosphate anhydrate (DCPA) and the tested paracetamol formulation showed changes in a wide range. Plastic materials e.g. microcrystalline cellulose (MCC) obtained smaller changes in particle size. For the plastic materials a throughput dependent influence on particle size was obtained. This was correlated to an increased fill level in the granulator. Taking several restrictions into account, it is shown that a particle size control during the process is possible. The restrictions that are needed are an upper mill speed limitation to avoid an excessive fraction of fines and lower speed limitation to prevent a downturn of the desired throughput. The change in particle size needed to be confirmed with an inline measuring method. For this objective, a particle measuring probe, based on spatial filtering velocimetry measurements, was added to the process. Large changes in particle size could be obtained whilst the changes which were obtained through the offline measurements could not be confirmed. Therefore, the target to create a control strategy by using the probe data failed. The resulting particle size from the granulation process is not homogenous, therefore the sample preparation was quite demanding. The broad range of particle sizes caused the low robustness of measurements. To increase the robustness, a tube was constructed in which the probe could be installed in a certain position. Additionally, the granule stream was focused to increase the particle rate and to cover a broader range of the granules. Those optimizations did not lead to the desired result. Nonetheless, an inline particle size measurement is important to target the goal of a real time release. New insights were gained by measuring the mean residence time of materials during the granulation process. Therefore, various materials and milling equipment were used. Due to an image analysis method, colored granules were detected and differences in the mean residence time were observed. The cone mill, equipped with a rasp shaped sieve, was faster in every milling case compared to the oscillating star shaped granulator, using an equivalent mesh size. For plastic MCC the difference was less than for brittle DCPA. Using higher specific compaction forces led to a longer stay in the granulation equipment in most cases, whilst increasing the mill speed decreased the mean residence time in every case. In order to acquire a deeper understanding of the whole process, residence time measurements were obligated to be done for all process steps. They are necessary to achieve the goal of tracing materials throughout the process. Data of residence time might also be used for process control. Finally, a continuous process was conducted with the implementation of a roll compactor. The compactor was fed continuously by a feeding and blending unit and the granules were subsequently compacted to tablets after adding additional excipients. After tableting, the compacts were coated simultaneously in a semi-batch process. Therefore, batches of 10 kg were processed consecutively. The process ran for six hours, whilst ibuprofen tablets with a content of 200 mg were produced. Processing with a throughput of 10 kg/h, an amount of 60 kg tablets resulted. Inline and extensive offline characterization methods were performed to analyze powder, granules and tablets. It is shown that all produced tablets corresponded to the target specification throughout the whole process, although some process deviations occurred.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	12.07.2018
Dateien geändert am:	12.07.2018
Promotionsantrag am:	13.04.2018
Datum der Promotion:	30.05.2018