Dokument: Integration eines Coaters mit in-line Raman Spektroskopie in eine kontinuierliche Tablettenproduktion

Titel:	Integration eines Coaters mit in-line Raman Spektroskopie in eine kontinuierliche Tablettenproduktion
Weiterer Titel:	Integration of a coater with in-line Raman spectroscopy in a continuous tablet production line
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46318
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180703-104946-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Barimani, Shirin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,88 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.06.2018 / geändert 24.06.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Zum heutigen Stand gibt es seitens der pharmazeutischen Industrie das Bestreben, die Produktionswege fester, oraler Arzneiformen vom traditionellen Chargenbetrieb auf kontinuierliche Produktion umzustellen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die in-line Raman-Spektroskopie bei verschiedenen Beschichtungsprozessen von Tabletten als PAT Werkzeug eingesetzt. Hierdurch konnten unter anderem die Prozesse verfolgt und die Prozessendpunkte erkannt werden. Zur Auswertung der gemessenen Spektren wurde die Eignung unterschiedlicher Datenanalysemethoden überprüft. Die während der Beschichtungsprozesse auftretenden Intensitätsänderungen der Spektren wurden zur Erstellung von Vorhersagemodellen verwendet. Als Datenanalysemethoden wurden neben der weniger bekannten Methode SBC die bekannteren Methoden PLSR, MCR sowie UVDA durchgeführt und verglichen. In ersten Versuchen wurde die Eignung der SBC Methode im Vergleich zur PLSR für die Auswertung in-line erhobener Raman-Spektren untersucht. Die Ergebnisse der mittels SBC-Methode erstellten Modelle waren mit denen der PLSR und der UVDA vergleichbar. Die in der Literatur angegebene Durchführung des SBC-Kalibrierschrittes musste dazu jedoch optimiert werden. Um zu überprüfen, ob für die Erstellung von Modellen aus Raman-Spektren der Zusatz von Titandioxid vorteilhaft ist, wurden zwei unterschiedliche wirkstoffhaltige Tablettenkerne mit klaren, pigmentfreien Überzügen beschichtet. Eine Modellierung war nur eingeschränkt möglich. Das Modell mit der höchsten Güte wurde mittels PLSR-Analyse erhalten. In einem weiteren Schritt wurde der Einfluss unterschiedlicher Titandioxid-Anteile auf die Modelle untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass ein auf die Feststoffmenge bezogener Titandioxid-Anteil von 7 % ausreichend war. Um die Grenzen der verwendeten Methoden zu testen, wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmalig systematische Untersuchungen zu Beschichtungsversuchen durchgeführt, bei denen eine Raman-Sonde in-line implementiert war und Tabletten mit farbigen Überzügen versehen wurden. Überraschenderweise konnten erfolgreich Modelle gebildet werden, die zur Prozessverfolgung sowie zur Vorhersage der Prozessendpunkte eingesetzt werden konnten. Um ein mögliches alternatives PAT-Werkzeug zur Raman Spektroskopie zu untersuchen, wurden mit einer UV-Vis Sonde off-line Spektren der farbig beschichteten Tabletten aufgenommen. Eine Hauptkomponentenanalyse der Spektren im sichtbaren Bereich zeigte, dass diese Methode für in-line Messungen vielversprechend ist. Das bei den im Labormaßstab durchgeführten Versuchen gewonnene Wissen wurde schließlich auf Beschichtungsversuche in einem Coater am Ende einer kontinuierlichen Linie, den KOCO 25, übertragen. Mit optimierten Prozessparametern konnte eine Durchsatzrate von 25 kg/h erzielt werden. Des Weiteren wurden mittels Direkttablettierung 8,5 Stunden kontinuierlich wirkstofffreie Tabletten hergestellt und mit einer farbigen, fluoreszierenden Suspension beschichtet. Erstmals wurde bildanalytisch eine 100 % Endkontrolle der kontinuierlich gefertigten und anschließend beschichteten Tabletten durchgeführt. Currently, the pharmaceutical industry is aiming to change the production of solid, oral dosage forms from traditional batch to continuous manufacturing. In this work, in-line Raman spectroscopy was used as PAT-tool for various tablet coating processes. Hereby, inter alia, process monitoring and process endpoint detection were possible. The changes of spectral intensities, occurring during the coating processes, were used to build prediction models. As data analysis methods, less well known method SBC was performed and compared to better known methods PLSR, MCR and UVDA. First, suitability of SBC method for analysis of in-line measured Raman spectra was tested and compared to PLSR. The results of the models, built using SBC, were comparable to the PLSR and UVDA ones. However, the SBC calibration step described in literature needed to be optimized. In order to investigate, if titanium dioxide is necessary for model building using Raman spectra, two different tablet cores, both comprising active pharmaceutical ingredients, were coated with a clear, pigment-free coat. Model building was possible to a limited extent. The best performing model was obtained by PLSR. The influence of different titanium dioxide amounts on resulting models was tested in a next step. Results showed that 7 % titanium dioxide, related to the total amount of solids, was enough to build high quality calibration and prediction models. In order to test the limits of used methods in this work, systematic investigations were performed for the first time for tablet coating processes using coloured coating formulations in presence of an in-line implemented Raman probe. Surprisingly, it was still possible to build models successfully, which could be used for process monitoring as well as process endpoint determination. In order to examine a possible alternative and cheaper PAT-tool compared to Raman spectroscopy, spectra of coloured coated tablets were measured off-line using an UV-Vis probe. Principal component analysis of the spectra in visible range revealed that this tool proved to be promising for possible in-line measurements. The knowledge obtained by the experiments in lab scale was transferred to coating experiments in a coater at the end of continuous manufacturing line, the KOCO 25. Using the optimised process parameters, a throughput rate of 25 kg/h could be achieved. Furthermore, drug-free tablets were produced continuously 8.5 hours via direct tableting. They were coated with a coloured, fluorescent suspension using the optimised process parameters. For the first time, a 100 % end control of continuously produced and subsequently coated tablets was performed using image analysis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	03.07.2018
Dateien geändert am:	03.07.2018
Promotionsantrag am:	04.07.2014
Datum der Promotion:	30.05.2018