Dokument: Pharmacological Characterization of Natural Products as Drug Candidates for the Treatment of Multidrug-Resistant Tumors

Titel:	Pharmacological Characterization of Natural Products as Drug Candidates for the Treatment of Multidrug-Resistant Tumors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=45822
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180425-133449-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sachs, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 12,39 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.04.2018 / geändert 25.04.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Lutz Schmitt [Gutachter] Prof. Dr. Teusch, Nicole [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Despite continuous advancements in the development and improvement of anticancer drugs and therapies, multidrug resistance (MDR) of tumor cells and tumor-associated cells constitutes a major problem for efficacious treatment of cancer patients. MDR, which describes concurrent resistance to an array of structurally and functionally unrelated drugs, leads to reduced drug efficacy and subsequent therapy failure. One mechanism of cancer MDR is the overexpression of certain ATP-binding cassette (ABC) transporters, with P-glycoprotein (P-gp, ABCB1), multidrug resistance-related protein 1 (MRP1, ABCC1) and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) being the most prominent and best studied ones. They actively translocate substrate drugs to the extracellular space, thereby preventing drugs from efficiently targeting the tumor cells. One strategy to overcome transporter-mediated MDR is inhibition of transport by non-cytotoxic small molecules. In this thesis, natural products and derivatives were screened for their ability to inhibit ABC transporters in human cancer cell lines and for their cytotoxic activity in these cells. Among the more than 200 test compounds, promising candidates were identified and further characterized. Two derivatives of the plant secondary metabolite goniothalamin demonstrated selective inhibition of P-gp in colon carcinoma cells and were able to sensitize these cells to treatment with the chemotherapeutic drug doxorubicin. Further studies revealed an increased intracellular doxorubicin accumulation and ATPase assays as well as molecular docking studies proposed their competitive mode of P-gp inhibition. In addition, derivatives with improved cytotoxic activity compared to the natural product in different sensitive and resistant cancer cell lines were identified and structure-activity relationships (SAR) were described. In the class of isocoumarins, three novel 3,4-dihydroisocoumarins demonstrated dual inhibition of P-gp and BCRP in colon and breast cancer cells, respectively, and could partially reverse their resistance to chemotherapy. Transporter inhibition was dependent on distinct structural features and a novel parallel SAR for both transporters was revealed. Furthermore, novel colchicine-derived triazoles were analyzed and three derivatives with improved cytotoxicity based on increased inhibition of tubulin polymerization were identified. Thus, these studies revealed several candidate compounds as putative starting points for future development of novel drugs for the therapy of multidrug-resistant and sensitive tumors. Trotz kontinuierlicher Fortschritte in der Entwicklung und Verbesserung von Medikamenten und Therapien gegen Krebs stellt die Multiresistenz von Tumorzellen und Tumor-assoziierten Zellen ein bedeutendes Problem für die effektive Behandlung von Krebspatienten dar. Multiresistenz beschreibt die gleichzeitige Resistenz gegenüber strukturell und funktionell nicht verwandten Wirkstoffen und führt zu einer reduzierten Wirkstoffeffizienz und schließlich zum Therapieversagen. Ein Mechanismus der Tumor-Multiresistenz ist die Überexpression von bestimmten ATP-Bindekassette (ABC) Transportern, wobei P-glycoprotein (P-gp, ABCB1), multidrug resistance-related protein 1 (MRP1, ABCC1) und breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) die bedeutendsten und am besten erforschten Transporter sind. Sie transportieren Wirkstoff-Substrate aktiv in den Extrazellularraum und verhindern dadurch einen wirkungsvollen Angriff auf die Tumorzellen. Eine Möglichkeit, um die durch Transporter hervorgerufene Multiresistenz pharmakologisch zu überwinden, ist die Inhibition des Transports durch nichttoxische niedermolekulare Verbindungen. In dieser Arbeit wurden Naturstoffe und Derivate bezüglich ihrer Inhibition von ABC-Transportern in humanen Tumorzelllinien sowie ihrer Zytotoxizität gescreent. Unter den über 200 Testverbindungen konnten vielversprechende Wirkstoffkandidaten identifiziert und weitergehend charakterisiert werden. Zwei Derivate des pflanzlichen Sekundärmetaboliten Goniothalamin zeigten eine selektive Inhibition von P-gp in Darmkrebszellen und konnten diese für die Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Doxorubicin sensitivieren. Weitere Untersuchungen zeigten eine erhöhte intrazelluläre Doxorubicin-Akkumulation und ATPase-Assays sowie molekulares Docking wiesen auf eine kompetitive Inhibition von P-gp hin. Zusätzlich wurden Derivate identifiziert, die eine verbesserte zytotoxische Aktivität als der Naturstoff in verschiedenen sensitiven und resistenten Tumorzelllinien aufwiesen und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen konnten beschrieben werden. In der Klasse der Isocoumarine zeigten zwei neue 3,4-Dihydroisocoumarine eine duale Inhibition von P-gp und BCRP in Darm- beziehungsweise Brustkrebszellen und konnten die Chemotherapieresistenz dieser Zellen zum Teil aufheben. Die Inhibition der Transporter war von bestimmten Strukturmerkmalen abhängig und parallele Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für beide Transporter wurden aufgezeigt. Des Weiteren wurden neue von Colchicin abgeleitete Triazole untersucht und drei Derivate gefunden, die im Vergleich zum Naturstoff eine erhöhte Zytotoxizität aufwiesen, welche auf einer stärkeren Inhibition der Tubulin-Polymerisation beruhte. Somit konnten durch die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Untersuchungen Kandidaten unterschiedlicher Naturstoffklassen identifiziert werden, die als mögliche Ausgangspunkte für die weitere Entwicklung von neuen Wirkstoffen zur Behandlung von multiresistenten sowie sensitiven Tumoren dienen können.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Biochemie
Dokument erstellt am:	25.04.2018
Dateien geändert am:	25.04.2018
Promotionsantrag am:	08.03.2018
Datum der Promotion:	16.04.2018