Dokument: Deletion of the Mas Receptor Aggravates the Development of Atherosclerosis and the Formation of Abdominal Aortic Aneurysms in Apolipoprotein E-Deficient Mice

Titel:	Deletion of the Mas Receptor Aggravates the Development of Atherosclerosis and the Formation of Abdominal Aortic Aneurysms in Apolipoprotein E-Deficient Mice
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=42335
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170602-124745-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Yang, Guang [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.05.2017 / geändert 11.05.2017
Beitragende:	PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Stichwörter:	Renin-angiotensin-system, Mas receptor, atherosclerosis, abdominal aortic aneurysms
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist weltweit die führende Todesursache. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eines der wichtigsten Hormonsysteme, die kardiovaskuläre Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosklerose und Aneurysmen regulieren. Angiotensin (Ang) II, der wichtigste aktive Metabolit im RAS, fördert die Entwicklung von Hypertonie, Atherosklerose und die Bildung von Bauchaortenaneurysmen (BAA) durch Aktivierung des Ang II-Rezeptors Typ 1 (AT1R). Neben der Vasokonstriktion sowie der Natrium- und Wasserreabsorption in der Niere führt die AT1R-Aktivierung zu einer erhöhten oxidativen Stressproduktion (ROS), verringerte die Stickstoffmonoxid (NO) Bioverfügbarkeit und erhöht die Entstehung von Fibrose, Entzündungen und Immunzelleninfiltration. In letzter Zeit wurde eine neue Achse der RAS, die als alternative RAS-Achse bezeichnet wurde, beschrieben. Im Gegensatz zur Ang II / AT1R-Achse gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Ang- (1-7) / Mas-Achse den Wirkungen von Ang II entgegenwirkt. Die Ang-(1-7) induzierte Aktivierung des G-gekoppelten 7 Transmembranrezeptors Mas führt zur Vasodilatation, Hemmung des Zellwachstums, antithrombotischen und entzündungshemmenden Prozesses. Kürzlich haben wir und andere zeigen können, dass Ang- (1-7) NO Bioverfügbarkeit erhöhte und die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im Gefäßsystem reduziert. Darüber hinaus führt die Deletion oder pharmakologische Hemmung des Mas-Rezeptors zu einer endothelialen Dysfunktion und zum vaskulären Schaden, welcher durch Ang- (1-7) nicht verbessert werden konnte. So scheint es, dass Ang- (1-7) die Gefäßdysfunktion durch Aktivierung des Mas-Rezeptors verbessert. Der Zweck dieser Studie ist es, die Funktion des Mas Rezeptors und den zugrundeliegenden Signalweg der Mas Rezeptor-Aktivierung bei der Entwicklung von Atherosklerose und der Bildung von BAAs bei Apolipoprotein E Knockout (ApoE-KO) Mäusen zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit, konnten wir zeigen, dass die Deletion des Mas Rezeptor die durch Western-Diät (WD) -induzierte Atherosklerose bei apoE-KO-Mäusen verschlimmert. Die erhöhte Atherosklerosebildungs in Apolipoprotein E / Mas-Rezeptor-Knockout (apoE / Mas-KO) Mäusen geht gleichzeitig mit einer verschlechterten NO-vermittelten endothelialen Vasodilatation in diesen Tieren im Vergleich zu apoE-KO Mäusen einher. Im Gegensatz dazu verbesserte die chronische Infusion von Ang- (1-7) die endotheliale Dysfunktion und die Atherosklerose bei apoE-KO-Mäusen, aber nicht bei apoE / Mas-KO-Mäusen. Die verbesserte Gefäßfunktion wurde mit einer drastischen Zunahme der vaskulären NO-vermittelten cGMP-Bildung und einer signifikanten Abnahme der vaskulären ROS-Produktion begleitet, was darauf hindeutet, dass Ang-(1-7) induzierte Mas-Rezeptor-Aktivierung die Gefäßfunktion NO abhängig verbesserte und die Entwicklung der Atherosklerose durch Erhöhung der vaskulären NO-Bioverfügbarkeit. teilweise verbessert. Neben den Unterschieden in der NO-Bioverfügbarkeit war die Makrophagen-Infiltration in die atherosklerotischen Plaques der Aorten von apoE / Mas-KO-Mäusen im Vergleich zu apoE-KO Mäusen signifikant erhöht. Darüber hinaus war die erhöhte Makrophageninfiltration in Aorten von apoE / Mas-KO-Mäusen mit einem proinflammatorischen Zytokin-Expressionsprofil von infiltrierten Makrophagen assoziiert, was darauf hindeutet, dass Mas-Rezeptoren nicht nur die vaskuläre NO-Bioverfügbarkeit beeinflussen, sondern auch den Phänotyp von Makrophagen. Zusätzlich zu dem, im Atherosklerose-Modell erzeugten Daten, war nach 4-wöchiger Ang II Infusion die Inzidnenz und die Ausprägung des Bauchortenaneurysmas in apoE / Mas-KO Mäusen signifikant erhöht im Vergleich zu apoE-KO mäusen. Interessanterweise, war dabei der Blutdruck und die Herzhypertrophie nicht unterschiedlich zwischen den apoE-KO und apoE / Mas-KO Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass der Mas Rezeptor seine Effekte bei der BAA-Bildung blutdruckunabhängig vermittelt. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen, die bei atherosklerotischen Plaques beobachtet wurden, war die Makrophagen- und T-Zell-Infiltration in den Bauchaortenaneurysmen von apoE / Mas-KO-Mäusen im Vergleich zu apoE-KO-Mäusen signifikant erhöht. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass der Mas-Rezeptor auf Immunzellen nicht nur die atherosklerotische Plaquebildung beeinflusst, sondern auch eine maßgebliche Funktion bei der Entwicklung von Bauchaortenaneurysmata spielt. In Ang II-infundierten 8 Monate alten WT-Mäusen erhöhte die Deletion des Mas-Rezeptors die BAA-Bildung, was darauf hindeutet, dass das Fehlen des Mas-Rezeptors nicht nur die BAA-Bildung bei den hyperlipämischen Mäusen beschleunigt, sondern auch die Entwicklung von BAA bei normolipämisch, alten Mäusen erhöht Abschließend zeigten unsere Ergebnisse, dass der Mas-Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gefäßschäden spielt. So verbessert die Ang- (1-7) induzierte Mas-Rezeptor-Aktivierung die endotheliale Dysfunktion und Atherosklerose, während die Deletion des Mas Rezeptors in unserem Knockout Modell die Atherosklerose und die Entwicklung von Bauchaortenaneurysmata verschlimmert. Neben dem bedeutenden Einfluss auf die vaskuläre NO-Bioverfügbarkeit und die ROS-Produktion reguliert der Mas-Rezeptor die Entzündungs- und Immunzellfunktion und scheint damit ein neues, vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sein. Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. The renin-angiotensin-system (RAS) is one of the most important hormone systems regulating cardiovascular diseases, such as hypertension, atherosclerosis and aneurysms. Angiotensin (Ang) II, the main active metabolite in the RAS, promotes the development of hypertension, atherosclerosis and the formation of abdominal aortic aneurysms (AAA) through activation of the Ang II receptor type 1 (AT1R). Besides vasoconstriction as well as sodium and water reabsorption in the kidney, AT1R activation leads to increased oxidative stress production, decreased nitric oxide (NO) bioavailability, fibrosis, inflammation and immune cell infiltration. Recently, a novel axis of the RAS, called the alternative RAS-axis, has been described. In contrast to the Ang II / AT1R axis, there is accumulating evidence that the Ang-(1-7) / Mas axis counteracts the effects of Ang II. By activating the G-coupled 7 transmembrane receptor Mas, Ang-(1-7) induces vasodilation, inhibition of cell growth, antithrombotic, and anti-inflammatory processes. Recently, we and others have shown that Ang-(1-7) increases NO bioavailability and reduces the generation of reactive oxygen species (ROS) within the vasculature. Moreover, deletion or inhibition of the Mas receptor fails to improve the endothelial dysfunction and vascular injury caused by Ang-(1-7). Thus, it seems that Ang-(1-7) improves vascular dysfunction and injury via activation of the Mas receptor. The purpose of this study is to evaluate the role and underlying signaling pathway of Mas receptor activation in the development of atherosclerosis and the formation of AAA in apolipoprotein E knockout (apoE-KO) mice. Here, we could show that deletion of the Mas receptor aggravated Western-type diet (WD)-induced atherosclerosis in apoE-KO mice. Evaluation of NO mediated endothelial vasodilation revealed an impairment of vascular function in apolipoprotein E / Mas receptor knockout (apoE/Mas-KO) mice, compared with apoE-KO mice. In contrast, chronic infusion of Ang-(1-7) improved endothelial dysfunction and atherosclerosis in apoE-KO mice, but not in apoE/Mas-KO mice. The improved vascular function was accompanied by a drastic increase of vascular NO-mediated cGMP generation and a significant decrease of vascular ROS production suggesting that Ang-(1-7)-induced Mas receptor activation improved vascular function and attenuated the development of atherosclerosis in part by increasing vascular NO bioavailability. Besides the differences in NO bioavailability, macrophage infiltration into the atherosclerotic plaques was significantly increased in aortas of apoE/Mas-KO mice compared to apoE-KO mice. Moreover, the increased macrophage infiltration in aortas of apoE/Mas-KO mice was associated with a proinflammatory cytokine expression profile of infiltrated macrophages suggesting that Mas receptors influence not only vascular NO bioavailability but also the phenotype of macrophages. In addition to the data generated in the atherosclerosis model, Mas deficiency also accelerated the incidence and size as well as intima media thickness (IMT) and elastin fragmentation of Ang II-induced AAA in apoE-KO mice. Blood pressure and cardiac hypertrophy did not differ during chronic infusions of Ang II in apoE-KO and apoE/Mas-KO mice suggesting that Mas deficiency-augmented AAA formation was blood pressure-independent. In accordance with the results seen in atherosclerotic plaques, macrophage and T cell infiltration was significantly increased in AAA of apoE/Mas-KO mice compared to apoE-KO mice suggesting that the Mas receptor of immune cells not only influences the atherosclerotic plaque formation but also plays a role in the development of abdominal aortic aneurysms. In Ang II-infused old WT mice, deletion of the Mas receptor increased AAA formation suggesting that Mas deficiency not only accelerates AAA formation in the hyperlipidemia mice but also increases the development of AAA in the normolipidemia mice. In conclusion, our results demonstrate that the Mas receptor plays an important role in the development of vascular injury. Thus, Ang-(1-7)-induced Mas receptor activation improves endothelial dysfunction and atherosclerosis, whereas Mas receptor deficiency aggravates atherosclerosis and the development of abdominal aortic aneurysms during chronic Ang II infusion. Besides its important influence on vascular NO bioavailability and ROS production, the Mas receptor regulates inflammation and immune cell function and thereby seems to be new promising therapeutic target for treating cardiovascular diseases.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	02.06.2017
Dateien geändert am:	02.06.2017
Datum der Promotion:	01.06.2017