Dokument: Neue Erkenntnisse über die Signalmechanismen in der Kontrolle der Funktion und des Schicksals hepatischer Sternzellen
| Titel: | Neue Erkenntnisse über die Signalmechanismen in der Kontrolle der Funktion und des Schicksals hepatischer Sternzellen | |||||||
| Weiterer Titel: | New insights into signaling mechanisms controlling the function and fate of hepatic stellate cells | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=39281 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20170905-092731-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Nakhaeirad, Saeideh [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Ahmadian, Reza [Gutachter] Prof. Urlacher, Vlada [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Hepatische Sternzellen (HSCs) sind nicht-parenchymale, im Dissé'schen Raum der Leber ansässige Zellen, welche für den Metabolismus und die Speicherung von Retinoiden im Körper von zentraler Bedeutung sind. HSCs sind wesentlich an der Entwicklung, Immunregulation, Homöostase, Regeneration, sowie an der Fibrose der Leber beteiligt. In gesundem Lebergewebe befinden die HSCs sich in einem ruhenden Zustand. Nach einer Leberschädigung werden sie zu aktivierten HSCs (aHSCs) umprogrammiert und gewinnen dadurch die Fähigkeit zur Proliferation, Migration, Kontraktion, sowie Differenzierung in andere hepatische Zelltypen. Somit tragen HSCs wesentlich zur Regeneration der Leber bei. Bei einer anhaltenden Leberschädigung begünstigen HSCs jedoch durch eine übermäßige Produktion an extrazellulärer Matrix die Entstehung einer Fibrose. Die zugrundeligenden (patho)biochemischen Signalkaskaden, welche für die Aufrechterhaltung ruhender HSCs und deren Aktivierung im Rahmen regenerativer und fibrotischer Prozesse in der Leber ausschlaggebend sind, waren zu Beginn dieser Arbeit weitestgehend unklar. Die RAS-Proteinfamilie spielt eine zentrale Rolle für die Kontrolle intrazellulärer Signalwege, welche zelluläre Reaktionen entsprechend äußerer Reize benachbarter Zellen und der Mikroumgebung vermitteln. Die Analysen der Funktionen und die Aktivität RAS-abhängiger Signalwege in ruhenden vs. aktivierten HSCs war das Hauptziel dieser Doktorarbeit, die neue Einblicke in die Expressionsänderung, Isoform-Spezifizät, Aktivität und die Signalnetzwerke von Mitgliedern der RAS Proteinfamilie und deren Komponente, sowohl in qHSCs, als auch in aHSCs, charakterisiert. Hierbei konnte gezeigt werden dass die bisher nur wenig charakterisierte RAS Isoform ERAS (embryonic stem cell-expressed RAS) spezifisch in qHSCs exprimiert wird und nach deren Aktivierung im Gegensatz zu allen anderen RAS-Isoformen drastisch runterreguliert wird. MRAS, RRAS, RALA und RAP2A wurden dagegen nach HSC-Aktivierung hochreguliert. In umfangreichen biochemischen Analysen wurde ERAS als einzigartiges Mitglied der RAS Familie identifiziert, gekennzeichnet durch deutliche Sequenzunterschiede, zusätzliche Motive, sowie einen verlängerten N-Terminus. Letzterer scheint eine Rolle in der ERAS vermittelten Signaltransduktion einzunehmen. Interessanterweise zeigen ERAS und HRAS eine größtenteils nicht überlappende Interaktion mit Effektoren. Dieser Unterschied korreliert mit Abweichungen in den Effektorbindungsstellen von ERAS. ERAS-Signale erhalten demzufolge die Quieszenz ruhender HSC durch die Inhibition von sowohl Proliferation als auch Apoptose via verschiedener Signalwege, wie JAK-STAT3, AKT-mTORC1-FOXO1, mTORC2-AKT, und RASSF5-HIPPO. Im Gegensatz dazu zeigen die aktivierten HSCs YAP-CTGF/NOTCH2- und RAS-RAF-MEK-ERK-Aktivität, die an der Proliferation und Entwicklung von HSCs beteiligt sind.Hepatic stellate cells (HSCs) are non-parenchymal liver resident cells in the space of Dissé, which are central to metabolism and storage of retinoids in the body and are involved in liver development, immunoregulation, homeostasis, regeneration, and fibrosis. In healthy liver, HSCs are in a state referred as quiescent. After liver injury, HSCs develop into activated HSCs, which are then able to proliferate, migrate, contract, and differentiate to other liver cell types and, in this way, contribute to liver regeneration. However, during sustained liver injury HSCs promote liver fibrosis via excessive extracellular matrix production. The key signaling networks, which maintain quiescent of HSCs or orchestrate their plasticity toward liver regeneration or fibrosis need further investigation. The RAS family is central in a network controlling intracellular signaling pathways, which adopt the cellular responses upon integration of external stimuli from the neighboring cells and the microenvironment. The functions and activity of RAS dependent signaling pathways in the fate of HSCs are poorly understood. This doctoral thesis provides new insights into the expression pattern, isoform specificity, activity and networking of RAS family members and their signaling components in both quiescent and activated HSCs. The obtained data revealed a differential expression pattern for RAS isoforms, where embryonic stem cell-expressed RAS (ERAS) is specifically expressed in quiescent HSCs and becomes drastically down-regulated after HSC activation. In contrast to ERAS, other members of the RAS family, e.g., MRAS, RRAS, RALA, and RAP2A were rather up-regulated upon HSC activation. Comprehensive biochemical studies identified ERAS as a unique member of the RAS family with remarkable sequence deviations, additional motifs, and an extended N-terminal region. The latter appears to be important for the signaling activity of ERAS. Most remarkably, ERAS revealed a different mode of effector interaction as compared to classical HRAS signaling, thereby, correlating with deviations in the effector-binding site of ERAS. Hence, ERAS signals maintain the HSC quiescent by the inhibition of both proliferation and apoptosis via various pathways, such as JAK-STAT3, AKT-mTORC1-FOXO1, mTORC2-AKT, and RASSF5-HIPPO. In contrast, activated HSCs exhibited YAP-CTGF/NOTCH2 and RAS-RAF-MEK-ERK activity, which are involved in HSC proliferation and development. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Biochemie und Molekularbiologie II | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.09.2017 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.09.2017 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.11.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.05.2016 |
