Dokument: Roles of Cu2+ in the conformational transitions and dimerization of amyloid-beta peptide and its implications in Alzheimer's disease

Titel:	Roles of Cu2+ in the conformational transitions and dimerization of amyloid-beta peptide and its implications in Alzheimer's disease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=37369
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160307-103205-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Liao, Qinghua [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,54 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.02.2016 / geändert 29.02.2016
Beitragende:	Jun.-Prof. Strodel, Birgit [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	copper ion, amyloid-beta, Alzheimer's disease, molecular dynamics simulation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Alzheimer's disease is associated with the aggregation of amyloid-β (Aβ) peptides into fibrillar β-sheet structures, which eventually aggregate into Aβ plaques. It has been shown experimentally that both metal ions and pH have an important role in the Aβ aggregation. The Cu2+ binding increases the neurotoxicity of the Aβ peptides, as Cu2+ causes Aβ to become redox active and decreases the lag time associated with Aβ aggregation. Additionally, the pH is also a main factor that influences both the Aβ aggregation rates and the binding of Cu2+. The effects of Cu2+ binding and pH on Aβ folding and aggregation have been determined experimentally, but the structural and causal details are still elusive. To investigate the conformational folding of Aβ1-42 under Cu2+ binding and different pH, we use enhanced sampling methods via the Hamiltonian replica exchange algorithm and we developed a dummy model for Cu2+ for a more realistic treatment of this metal ion. First we developed and validated the force field parameters for modelling the interactions between Cu2+ and monomeric Aβ1-42 using a bonded model for Cu2+--Aβ interactions. We found that both Cu2+ binding and a low pH condition accelerate the formation of β-sheet in Aβ1-42 and lead to the stabilization of salt bridges, previously shown to promote Aβ aggregation. These results suggest that Cu2+ binding and mild acidic conditions can shift the conformational equilibrium towards aggregation-prone conformers of the monomeric Aβ. Furthermore, we developed a nonbonded model for Cu2+ including the Jahn-Teller effect, as ligand exchange was suggested to occur in the aggregation of Aβ peptides involving Cu2+. We successfully validated its application by studying the metal binding problem in two biological systems: the Aβ peptide and the mixed-metal enzyme superoxide dismutase. To investigate the effects of Cu2+ on the dimerization of Aβ1-42, we performed Hamiltonian replica exchange molecular dynamics simulations of an Aβ1-42 dimer bridged by both the bonded and nonbonded models for Cu2+. We found that the bonded Cu2+ model greatly decreases the flexibility of the Aβ1-42 dimer while the nonbonded Cu2+ dummy model has little influence on the flexibility of the Abt dimer. Ligand exchange was also observed in the dimerization of Aβ1-42 with the nonbonded Cu2+ dummy model. Moreover, the simulations suggest that the Cu2+ enhances the sampling of β-sheet and disrupts the α-helix structures, which is of significant importance to the initialization of the Aβ1-42 aggregation. Die Alzheimersche Demenz steht im Zusammenhang mit der Aggregation des Amyloid-β (Aβ) Peptids zu fibrillaren β-Faltblatt-Strukturen, welche schließlich zu Plaques aggregieren. Experimente haben gezeigt, dass sowohl Metallionen als auch der pH-Wert einen großen Einfluss auf den Aggregationsverlauf haben. Kupfer erhöht die Neurotoxizität des Aβ Peptids, da Kupfer das Redoxpotential von Aβ aktiviert und die Aggregationszeit verkürzt. Darüber hinaus beeinflusst der pH-Wert die Aggregationsrate von Aβ und die Bindung von Kupfer. Während diese Effekte experimentell bewiesen wurden, sind ihre strukturellen und kausalen Details nach wie vor unbekannt. Um den Einfluss von Kupfer und pH-Wert auf die Faltung von Aβ zu untersuchen, haben wir Molekulardynamik-Simulationen (MD-Simulationen) mit Hamiltonian-Replika-Austausch (H-REMD) angewandt, um den Konformationsraum von Aβ effizient abzutasten. Desweiteren haben wir ein nichtbindendes, sogenanntes Dummymodell für Kupfer entwickelt, um eine realistischere Beschreibung dieses Ions in MD-Simulationen zu ermöglichen. Zunächst wurden jedoch Kraftfeldparameter für ein Cu2+-Modell entwickelt und validiert, bei dem kovalente Bindungen zwischen Kupfer und Aβ bestehen. Basierend auf H-REMD-Simulationen konnte dann gezeigt werden, dass sowohl die Bindung von Kupfer als auch ein niedriger pH-Wert die Ausbildung von β-Faltblättern in Aβ beschleunigen und zur Stabilisierung von Salzbrücken beitragen, welche bereits dafür bekannt sind, die Aggregation von Aβ zu begünstigen. Diese Resultate legen den Schluss nahe, dass die Bindung von zweifach positiv geladenen Kupfer(II)-Ionen und ein leicht süuerliches Milieu das Konformationsgleichgewicht von monomerem Aβ in Richtung leicht aggregierender Konformere verschieben. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Dummymodell ohne kovalente Bindung zwischen Ion und Protein für Kupfer(II)-Ionen entwickelt, welches den Jahn-Teller-Effekt nachbildet und den Austausch von Liganden möglich macht. Das Modell konnte erfolgreich durch die Studie der Metallbindung in zwei biologischen Systemen validiert werden: das Aβ-Peptid und das Metalloenzym Superoxid-Dismutase. Um den Effekt des Kupfers auf die Dimerisierung von Aβ zu untersuchen, haben wir H-REMD-Simulationen des Aβ-Dimers durchgeführt. Hierbei haben wir drei Systeme studiert: das Aβ-Dimer ohne Cu2+ und das Dimer, in dem die beiden Peptide entweder durch das gebundene oder durch das ungebundene Dummymodell für Cu2+ verbrückt sind. Das gebundene Kupfer(II)-Ionen-Modell vermindert stark die Flexibilität des Aβ-Dimers, während das ungebundene Modell wenig Einfluss auf die Flexibilität des Dimers hat. Bei Verwendung des ungebundenen Modells konnte dafür Ligandenaustausch während der Simulation beobachtet werden. Schließlich deuten die Simulationsergebnisse darauf hin, dass das den Dimer verbindende Kupfer(II)-Ion die Bildung von β-Faltblättern erleichtert und die von α-Helices stört. Dies ist von großer Wichtigkeit für die Initiierung der Aggregation von Aβ.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Theoretische Chemie und Computerchemie
Dokument erstellt am:	07.03.2016
Dateien geändert am:	07.03.2016
Promotionsantrag am:	29.02.2016
Datum der Promotion:	29.02.2016