Dokument: Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Drug Development and Research: Methodology, Applications, and Limitations

Titel:	Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Drug Development and Research: Methodology, Applications, and Limitations
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=31347
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20141107-144140-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Khalil, Feras [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,81 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.11.2014 / geändert 06.11.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Modeling and Simulation, PBPK, Pediatric, Sotalol, Amiodarone, Ivabradine
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ein entscheidender Faktor für die sichere und effektive Pharmakotherapie von Kindern ist die Charakterisierung der optimalen Arzneistoffdosis. Die physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modelle stellen hierbei einen besonders vielversprechenden und äußerst innovativen Ansatz dar, um Hürden in der Arzneimittel-entwicklung zu überwinden. In dieser Arbeit wird systematisch herausgearbeitet, wie diese mathematischen Modellbildungen entwickelt und validiert werden sollten. Für drei kardiovaskuläre Arzneimittel wurden pädiatrische PBPK-Modelle etabliert, sowei die aktuellen Möglichkeiten und Grenzen dieses Ansatzes analysiert. Zusätzlich wurde eines dieser Modelle zur Dosisfindung für eine konkrete klinische Studie mit Kindern genutzt. Auf Grund der hohen Dichte an experimentellen Sotalol-Daten bei Erwachsenen und Kindern wurden anfangs mit zwei namhaften Computerprogrammen PBPK-Modelle entwickelt und die Prädiktivität der oralen Arzneimittelexposition über den kompletten pädiatrischen Altersbereich überprüft. Hierbei zeigte sich, dass insgesamt eine zuverlässige Vorhersage der Pharmakokinetik erzielt werden konnte. Jedoch war die Übereinstimmung der realen Expositionen der Neugeborenen mit deren Vorhersagen geringer als in allen anderen Altersgruppen. Innerhalb der Analyse stellte sich heraus, dass altersspezifische anatomischen und funktionellen Parametern innerhalb der Absorptionsmodelle der genutzten Software stärkere Berücksichtigung finden sollten. Die Prädiktivität von PBPK Modellen bezüglich oral applizierter Arzneiformen vor allem bei Neugeborenen könnte so optimiert werden. Im zweiten Teil wurde ein PBPK Modell für Amiodaron basierend auf klinischen Daten von Erwachsenen entwickelt und anschließend für die pädiatrische Anwendung skaliert. Diese stellt in der klinischen Praxis aufgrund verschiedener Faktoren eine besondere Herausforderung dar. Amiodaron zeigt unter anderem ein komplexes, von extensiver Verteilung ins Fettgewebe und extrem hoher Plasmaeiweißbindung geprägtes pharmakokinetisches Verhalten. Anhand dieses Modelles konnte der mechanistische Einfluss von pathophysiologischen Veränderungen sowie Enzym-Polymorphismen auf die Amiodaronexposition von Kindern untersucht werden, um das Verständnis der pädiatrischen Pharmakologie von Amiodaron zu verbessern. Abschließend wurde für den If-Kanalblocker Ivabradin mittels eines spezifischen PBPK Modells konkrete Dosisempfehlungen für geplante „first-in-children“ Studien getätigt. Da jegliche experimentelle Daten bei Kindern fehlten, verdeutlicht dieser Ansatz die Wichtigkeit und den herausragende Beitrag des Modelles. Zusammenfassend zeigt diese Dissertation die vielseitige Anwendbarkeit von PBPK in der Simulation pädiatrischer Pharmakotherapien hervor und identifiziert zukünftige Entwicklungsmöglichkeiten dieser innovativen Methode. A decisive factor for a safe and effective pharmacotherapy in children is the determination of the optimal drug dose. The physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models represent here a particularly promising and highly innovative approach to overcome hurdles in the clinical drug development process and accrelerate the research in the vulnerable pediatric population. This thesis introduces novel pediatric PBPK models for three cardiovascular drugs in order to explore and analyze the current capabilities and limitations, and illustrate how such models can be used to support pharmaceutical industry in the dose selection for “first-in-children” clinical trials. It also proposes a systematic methodology for the development and validation of PBPK models to be used as a guidance when extrapolating adult data to children. In the first part, a PBPK model for sotalol, one of few substances for which a large set of observed pharmacokinetic (PK) data in both adult and children already exists, was developed to evaluate the accuracy of predicting oral drug exposure over the entire pediatric age range. The model identified neonates as the age group for which a priori predictions still have to be used with caution, but encouraged a wider and more confident use of such predictions in children over one year of age. It was also shown that the absorption models incorporated in the available modeling software packages still lack age-specific data for some of their anatomical and physiological parameters, and that more focus should be placed on addressing this drawback in the future. In the second part, a pediatric model for the prediction of amiodarone exposure was developed. The sparse pediatric PK data, the unfavorable side effects, as well as the complex PK profile of amiodarone hinder its optimal use in routine pediatric clinical practice and complicate the conduct of informative pediatric PK studies. The presented model can overcome these obstacles to provide valuable insights into amiodarone fate in children. It was also possible to demonstrate the potential effect of the pathophysiological changes, enzyme polymorphisms, and undocumented dosing changes on amiodarone exposure. In the last part, recommendations on dose selection for “first-in-children” trials of the heart rate-lowering drug ivabradine were proposed as a complete dosing scheme from birth to adolescence. It was shown that in order to obtain a relatively constant drug exposure, dose adaptation must be undertaken for children of different ages, and that, for example, children between 4 months and 4 years of age require double the adult weight-normalized dose to achieve the desired therapeutic levels. In summary, this thesis demonstrates the versatility of PBPK in the simulation of pediatric pharmacotherapies and identifies future aspects of development of this innovative method.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	07.11.2014
Dateien geändert am:	07.11.2014
Promotionsantrag am:	22.01.0014
Datum der Promotion:	10.04.0014