Dokument: Pharmakologische und nicht-pharmakologische Effekte auf die Kognition
| Titel: | Pharmakologische und nicht-pharmakologische Effekte auf die Kognition | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28565 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140304-123750-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Both, Charlotte [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kojda, Georg [Gutachter] Prof. Dr. Peter Proksch [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Ziel dieser Arbeit bestand in der Bewertung von pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Strategien zur Behandlung von Demenzformen, beispielsweise Morbus Alzheimer. Hierfür wurden der cholinerge Ligand Vareniclin und eine nicht-pharmakologische Intervention – körperliches Training – in funktionellen und molekularen Untersuchungen studiert.
Es gilt als wissenschaftlich gesichert, dass cholinerge Signalwege an kognitiven Prozessen, die das Lernen und Gedächtnis betreffen, beteiligt sind. Dabei kommt der cholinergen Signaltransduktion via nikotinischer Acetylcholinrezeptoren des Subtyps α4β2 eine Schlüsselrolle zu. Vareniclin besitzt aktuell eine Zulassung in Europa (Champix®) und USA (Chantix®) zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit. Mögliche prokognitive Effekte wurden der Substanz aufgrund ihres Partialagonismus an α4β2-nAchR zugewiesen. Prokognitive Effekte wurden ebenfalls infolge körperlicher Aktivität postuliert. Als mögliche Ursachen Trainings-induzierter kognitiver Leistungsfähigkeit wurden eine gesteigerte Neurogenese, eine verbesserte Hirndurchblutung und die Regulation von Wachstumsfaktoren genannt. In dieser Studie erfolgte die Beurteilung des kognitiven Effekts von Vareniclin und körperlichem Training anhand zweier Modelle zur Erfassung der Objekterkennung in vivo. Zugrunde liegende mögliche Mechanismen wurden mittels Untersuchungen auf Protein- und mRNA-Ebene in vivo und in vitro eruiert. Die Applikation des Partialagonisten an α4β2-nAchR demonstrierte keine per se Verbesserung der Objektwiedererkennung und des räumlichen Objektgedächtnisses in behandelten C57BL/6-Mäusen. Hingegen konnte durch die Testsubstanz eine Normalisierung auf Kontrollebene bei Anwendung eines mit kognitiven Dysfunktionen einhergehenden pharmakologischen Defizitmodells beobachtet werden. Bislang existierten keine Untersuchungen zur Regulationsfähigkeit spezifischer Untereinheiten des α4β2-nAchR durch Vareniclin. In dieser Studie konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die partielle Aufhebung des Scopolamin-induzierten kognitiven Defizits von einer Vareniclin-vermittelten Hochregulation der Untereinheiten des α4β2-nAchR in Neocortex und Hippocampus begleitet war. Diese war posttranskriptionell gesteuert. Untersuchungen in vivo dienten der Beurteilung der biologischen Relevanz der molekularen und funktionellen Effekte von Vareniclin. In vitro Untersuchungen an neuronalen und endothelialen Zelllinien stützten die in vivo ermittelten Daten einer selektiven Hochregulation von α4β2-nAchR ohne Beteiligung der Transkriptionsebene. Hingegen konnte infolge körperlicher Aktivität kein Einfluss auf die Objektwiedererkennung verzeichnet werden, weder bei Verlängerung des Retentionsintervalls noch infolge der Anwendung eines Scopolamin-induzierten Defizitmodells. Trainings-induzierte Veränderungen der Proteinregulation konnten für die eNOS in der Aorta detektiert werden. Hingegen war das Ausbleiben zentraler molekularer Veränderungen in Übereinstimmung mit dem fehlenden Trainings-induzierten Effekt auf die Objektwiedererkennung, welche sich ebenfalls unabhängig von der endothelialen NO-Bioverfügbarkeit zeigte. Auf Basis der oben dargestellten Studienbefunde kann davon ausgegangen werden, dass erzwungenes körperliches Training keinen Effekt auf die Objektwiedererkennung ausübte. Die postulierte Signalverstärkung über hochregulierte α4β2-nAchR als mögliche Ursache des promnestischen Effekts von Vareniclin weist dieser Substanz hingegen eine potenzielle Rolle bei der Behandlung von dementiellen Erkrankungen zu.The primary objective of this work was the evaluation of pharmacological and non-pharmacological strategies for the treatment of dementia, such as Alzheimer's disease. Thus the cholinergic ligand varenicline and a non-pharmacological intervention - physical training - were studied in functional and molecular studies. It is established that cholinergic mechanisms are involved in cognitive processes that affect learning and memory. Cholinergic neurotransmission via α4β2 subtypes of nicotinic acetylcholine receptors is one important pathway in mediating cognitive processes. Varenicline is currently approved in Europe (Champix®) and USA (Chantix®) for the treatment of nicotine dependence. Possible procognitive effects of the substance have been attributed due to its partial agonism at α4β2-nAchR. Procognitive effects have also been postulated as a result of physical activity. Enhanced neurogenesis, improved cerebral blood flow and the regulation of growth factors have been proposed as possible causes of exercise-induced cognitive performance. This study assessed the cognitive effects of varenicline and physical training by using two models of the object recognition task in vivo. Possible underlying mechanisms were investigated by tests at protein and mRNA levels in vivo and in vitro. The application of the partial agonist at α4β2-nAchR did not demonstrate an improved memory performance of C57BL/6 mice per se in object recognition and object-place recognition tasks. However, the test substance reversed the pharmacological-induced cognitive dysfunction up to control level. So far, there have been no studies regarding the regulation of specific subunits of nAchR by varenicline. In this study it was shown that the partial reversal of the anticholinergic-induced cognitive deficit was accompanied by a varenicline-induced upregulation of the subunits of the α4β2-nAchR in neocortex and hippocampus. This was post-transcriptionally controlled. In vivo tests were used to assess the biological relevance of the molecular and functional effects of varenicline. In vitro data which were generated at neuronal and endothelial cell cultures supported the molecular study findings in experimental animals without changes in transcription levels. In contrast, no effect on the object recognition was observed as a result of physical activity, neither in use of an elongated retention interval nor a pharmacological-induced cognitive deficit model. Exercise-induced changes in protein regulation could be detected for eNOS in the aorta. In accordance with the lack of exercise-induced effect at the molecular level in the central nervous system, exercise did not affect object recognition, regardless of the endothelial NO bioavailability. Based on the study findings presented above, it can be assumed that forced exercise training exerted no benefit on object recognition. The improved signal transduction via upregulated α4β2-nAchR as a possible underlying mechanism of varenicline´s promnestic effect, however, may suggest a potential role of varenicline in the treatment of dementia. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.03.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 04.03.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.12.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 31.01.2014 |
