Dokument: Störungen in Neurotransmittersystemen und Dysregulation Kalzium-bindender Proteine bei der experimentellen Borna-Enzephalitis der Ratte.

Titel:	Störungen in Neurotransmittersystemen und Dysregulation Kalzium-bindender Proteine bei der experimentellen Borna-Enzephalitis der Ratte.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2841
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040607-000841-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Joosten, Thomas Franz Leonhard [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 19,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Bilzer, Thomas [Gutachter] PD Dr. Staiger, Jochen [Gutachter]
Stichwörter:	Borna, Neurotransmitter, Tyrosinhydroxylase, Dopaminbetahydroxylase, Kalzium-bindende Proteine, Neurodegeneration, präencephalitisch
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die vorliegende Arbeit untersucht degenerative Veränderungen von Neurotransmittersystemen im Gehirn von Ratten nach experimenteller Infektion mit dem Borna-Virus (Borna Disease Virus, BDV). Die Borna-Krankheit (Borna Disease, BD), die seit Jahrhunderten bei Pferden und Schafen vorkommt, beruht auf einer persistierenden Infektion des Zentralen Nervensystems (ZNS) mit dem neurotropen BDV. Die Infektion mit diesem nicht-zytopathogenen, behüllten, einsträngigen RNA-Virus verursacht bei diesen Spezies eine nicht-eitrige Meningopolioencephalomyelitis, die häufig letal endet, aber auch in eine chronische Verlaufsform mit lebenslanger Viruspersistenz übergehen kann. Infektionsschwerpunkte des BDV sind der Neokortex und das limbische System. Die Entzündungsreaktionen gehen mit ausgeprägten, schon früh einsetzenden Neurodegenerationen einher und führen bei chronischem Verlauf zu einer weitgehenden generalisierten Hirnatrophie. Neben der typischen BD mit floriden immunpathologischen Reaktionen gibt es unterschiedliche atypische Formen mit klinisch abgeschwächten oder gar inapparenten Verläufen, wobei Entzündungsreaktionen ganz fehlen können. Auch in solchen Fällen finden sich neurodegenerative Veränderungen und Parenchymverlust in unterschiedlichem Ausmaß. Depressive Verhaltensauffälligkeiten erkrankter Tiere und der Nachweis BDV-spezifischer RNA bei psychisch kranken Patienten haben das BDV in den Verdacht gebracht, eine Rolle bei psychopathologischen Erkrankungen des Menschen zu spielen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Neurotransmitter Tyrosinhydroxylase (TH), Dopaminbetahydroxylase (DBH), Cholinacetyltransferase (ChAT), Vesikulärer Acetylcholin-Transporter (VAChT), Vasoaktives Intestinales Polypeptid (VIP), die Kalzium-bindenden Proteine (KbP) Calretinin (CR), Calbindin (CB), und Parvalbumin (PV) im ZNS infizierter Tiere immunhistochemisch untersucht. Der Schwerpunkt der Untersuchungen lag in der präencephalitischen Phase, dem Zeitraum der ersten 15 Tage nach Infektion, der Gesamtuntersuchungszeitraum umfaßte aber auch chronische Stadien bis einschließlich Tag 78 nach Infektion. In allen Stadien der BD fanden sich neben Nerven- und Gliazelluntergängen neurodegenerative Veränderungen überwiegend in Form von Axon- und Fasernetzdegenerationen unterschiedlichen Ausmaßes im dopaminergen, noradrenergen und cholinergen System. Veränderungen der TH, DBH, ChAT zeigten, dass vorwiegend Projektionssysteme betroffen waren. Funktionsstörungen in diesen Systemen könnten ursächlich für Verhaltensauffälligkeiten und Lernstörungen, aber auch Bewegungs- und Koordinationsstörungen bei der BD sein. Besonders die hier beschriebenen monoaminergen Veränderungen lassen interessante Parallelen zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen erkennen. Die Störungen in Neurotransmittersystemen von Ratten mit persistierender BDV-Infektion lassen vermuten, dass auch nicht-entzündliche Faktoren - wie z.B. die Apoptose oder direkte Schäden durch die Transmitter selbst - an der Pathogenese der BD beteiligt sind und zu Borna-assoziierten Neurodegenerationen (BaN) beitragen. Ob die beschriebenen Neurotransmitterveränderungen Epiphänomene sind und lediglich Indikatorstatus haben, oder ob es sich hierbei um direkte oder indirekte degenerative Wirkungen von Neurotransmittern selbst handelt, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen. Zum jetzigen Zeitpunkt läßt sich aber sagen, daß das BDV auf das ZNS des infizierten Wirts offensichtlich weiterreichende Auswirkungen hat als bisher angenommen wurde. Ob eine humane BDV-Infektion überhaupt eine potentielle Bedrohung darstellt, kann zur Zeit nicht beantwortet werden. In this investigation neurodegenerative changes in neurotransmitter systems in the rat brain after experimental infection with the Borna disease virus (BDV) are immunohistochemically analyzed. Borna disease (BD) naturally occurs in horses, sheep and cattle representing an infection of the central nervous system (CNS), caused by the highly neurotropic, non-cytopathogenic Borna disease virus (BDV), a single-stranded RNA-Virus. It causes a non-purulent severe meningopolioencephalomyelitis either leading to death in the acute phase or to chronic devastating disease of the infected host. Focuses of the infection are the neocortex and the limbic system. Neurodegenerative changes start in the pre-encephalitic stage early after infection leading finally to cortical atrophy and dementia in later stages. Apart from the severe acute encephalitic form of the typical BD also atypical chronic forms exist, where clinical symptoms are only mild or even absent. Although immunopathological reactions in these persistently infected animals are only slight or even absent, we find gradual neurodegeneration and final cortical atrophy. Because of specific behavioural changes of infected animals and the detection of BDV-specific RNA in the blood of psychiatric patients, the virus is suspected to be involved in certain psychopathological diseases in man. In this investigation the neurotransmitters tyrosine hydroxylase (TH), dopamine betahydroxylase (DBH), choline acetyltransferase (ChAT), vesicular acetylcholine transporter (VAChT), calcium-binding proteins (CbP, calbindin CB, calretinin CR and parvalbumin PV and vasoactive intestinal polypeptide VIP) were analyzed in the CNS of infected animals. Focused on the first 15 days after infection - the preencephalitic phase - the entire examination period also included chronical stages until day 78 after infection. Morphological changes and neurodegeneration could be detected in the dopaminergic, noradrenergic and cholinergic system in all stages of BD, mostly represented by axon degeneration and destruction of the fibre network. Supporting analysis of the CbP and VIP revealed that mainly neuronal projection systems are affected. These newly detected, serious disturbances could contribute to behavioural changes and learning deficiencies as well as for the problems of coordination and motion found in BD. Furthermore these findings allow interesting comparisons with other neurodegenerative diseases that show similar neurotransmitter affections. The disturbances of the neurotransmitter systems in rats with persistent BDV-infection presume a second - probably non-inflammatory - factor in BD finally leading to a borna-associated neurodegeneration. The question if this neurodegeneration might be triggered or caused by the neurotransmitters themselves is topic of ongoing investigations. Obviously, the BDV causes more sophisticated interactions in the CNS of the infected host than assumed so far. Whether a human BDV-infection could be a potential threat is still unknown and cannot be answered yet.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	07.06.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	25.05.2004
Datum der Promotion:	25.05.2004