Dokument: Molecular models for drug permeation across phospholipid membranes
| Titel: | Molecular models for drug permeation across phospholipid membranes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2600 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20030801-000600-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Anézo, Céline [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Marian, Christel M. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Moleküldynamik-Simulationen, Phospholipidmembranen, DPPC, Permeation, Transport, Wirkstoffe, Mannitol, Methylglucose, Salicylsäure | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Permeation von kleinen Wirkstoffmolekülen durch ein Membranmodell auf molekularer Ebene anhand von Moleküldynamik (MD)-Simulationen untersucht. In einem ersten Schritt wurde ein realistisches Modell für eine typische biologische Membran entwickelt. Da reine Phospholipidmembranen einfache aber aufschlussreiche Modellsysteme liefern, wurde eine Phospholipid-Doppelschicht bestehend aus einem einzigen Phospholipid-Typ (Dipalmitoylphosphatidylcholin oder DPPC) in dem biologisch relevanten flüssig-kristallinen Zustand simuliert. DPPC wurde auf Grund seiner Verbreitung in Plasmamembranen von Säugetieren und der zahlreichen veröffentlichten experimentellen Daten über Phosphatidylsysteme ausgewählt. Die simulierte DPPC-Membran besteht aus 128 Phospholipiden (64 pro Schicht) und ca. 4000 Wassermolekülen. Zunächst wurde eine umfangreiche Reihe von MD-Simulationen unternommen, in denen die Methodik systematisch variiert wurde. Simulationsbedingungen, wie zum Beispiel die Behandlung der weitreichenden elektrostatischen Wechselwirkungen, die Anpassung des Drucks in dem Simulationskasten oder die Größe des Zeitschritts, haben einen bedeutenden Einfluss auf die Eigenschaften des simulierten Systems. Vor- und Nachteile unterschiedlicher Simulationsmethoden konnten herausgestellt werden und optimale Bedingungen für die Simulation von Phosphatidylcholin-Doppelschichten wurden abgeleitet. Ein stabiles equilibriertes DPPC-System wurde schließlich generiert. Strukturelle und dynamische Eigenschaften dieser Membran wurden bestimmt, und das Membranmodell wurde durch Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Besonders berücksichtigt wurden Eigenschaften wie Membrandichte, Ordnungsgrad der Kohlenwasserstoffketten oder Beweglichkeit der Lipide, die eine wichtige Rolle in Permeationsprozessen spielen. Eine gute Übereinstimmung mit Experimenten wurde in vieler Hinsicht gefunden. In einem zweiten Schritt wurde der Permeationsprozess von einem Zucker (Methylglucose), einem Polyalkohol (Mannitol) und einem Wirkstoff (Salicylsäure) durch die DPPC-Membran untersucht. Permeationsprozesse sind aber zu langsam für die Zeitskala der MD-Technik und können nicht direkt verfolgt werden. Zuerst wurden "equilibrium MD simulations" durchgeführt, um die Verteilung der adsorbierten Stoffen innerhalb der Membran aufzuklären. "Non-equilibrium MD simulations", basierend auf der so genannten "umbrella sampling" Methode, wurden angeschlossen, um die Energiebarriere, die sich aus der Überführung des Stoffes von der Wasserphase in das Membraninnere ergibt, zu bestimmen. Dieser Energiebetrag konnte in der richtigen Größenordnung wiedergegeben werden. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.08.2003 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.07.2003 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.07.2003 |
