Dokument: Wirkstoffüberzug von OROS-Tabletten – In-line Prozessüberwachung mittels Raman Spektroskopie und ihr Transfer vom Labor- zum Produktionsmaßstab

Titel:	Wirkstoffüberzug von OROS-Tabletten – In-line Prozessüberwachung mittels Raman Spektroskopie und ihr Transfer vom Labor- zum Produktionsmaßstab
Weiterer Titel:	Active coating of OROS tablets - In-line process monitoring by Raman spectroscopy and its transfer from lab to production scale
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=23272
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20121210-130208-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wirges, Markus [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.12.2012 / geändert 09.12.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Raman Spektroskopie, PAT, active coating, Prozessüberwachung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Ziel dieser Arbeit war es, die Eignung der Raman Spektroskopie für die Überwachung und Steuerung eines active coating Prozesses im industriellen Maßstab nachzuweisen. Während in bisherigen Arbeiten die grundsätzliche Anwendbarkeit anhand einfacher Modellsysteme und unter idealisierten Bedingungen (kleine Chargengröße, off-line Messungen) gezeigt werden konnte, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Schritt zur Implementierung und Validierung der Methode unter den realen Bedingungen einer pharmazeutischen Produktion vollzogen. Als Probensystem wurde ein aus analytischer Sicht anspruchsvolles Zweischichttablettensystem verwendet. Der Auftrag des Wirkstoffs auf die Tablettenkerne sollte mit Hilfe der Raman Spektroskopie so überwacht werden, dass eine korrekte Endpunktbestimmung des Prozesses ermöglicht wird. Dabei ist es von entscheidender Bedeutung, die Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs in der Monographie „Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen“ (Ph. Eur. 7.4: Monographie 2.9.40) zu erfüllen. Zunächst wurden verschiedene Modellerstellungsstrategien für die Befilmung der oben beschriebenen Arzneiform mit dem Wirkstoff Candesartancilexetil im Labormaßstab (Chargengröße: 3 kg) getestet. Dabei ließ sich der Wirkstoffauftrag während des Überzugsprozesses mit einer Abweichung von weniger als 2 % präzise vorhersagen, wenn in-line gemessene Raman Spektren von einer einzigen Herstellungscharge als Grundlage für die multivariate Modellerstellung verwendet wurden. Obwohl die Raman Intensität bei hohen Schichtdicken eine methodenbedingte Sättigung aufweist, konnte eine hinreichend genaue Vorhersage der aufgetragenen Wirkstoffmenge für Tablettenkerne, wie sie unter realistischen Bedingungen verwendet werden, getroffen werden. Somit konnte mittels Raman-Spektroskopie der Endpunkt des Überzugsprozesses in-line, also ohne Prozessunterbrechung, präzise bestimmt werden. Dieses Ergebnis bildet die Grundlage für eine Übertragung auf Chargengrößen, wie sie im Produktionsmaßstab üblich sind, und ist somit für eine Anwendung in der pharmazeutischen Industrie entscheidend. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das für den Labormaßstab entwickelte multivariate Modell in den Produktionsmaßstab (bei einer ca. 100-fach größeren Chargengröße) übertragen. Mit einem Modell, basierend auf Raman Spektren, die in-line im Produktionsmaßstab gemessen wurden, konnte eine Endpunktbestimmung bei darauf folgenden Chargen präzise vorgenommen werden. In einem nächsten Schritt wurde die Robustheit des für den Labormaßstab erstellten multivariaten Modells dadurch getestet, dass dieses Modell direkt auf Spektren des Produktionsmaßstabs angewendet wurde. Zusätzlich wurde in diesem Zusammenhang der Einfluss weiterer kritischer sondenspezifischer Parameter, wie z.B. der Abstand zwischen Sonde und Tablettenbett und eine Abweichung von senkrechter Inzidenz, auf die Vorhersagekraft untersucht. Das für den Labormaßstab erstellte Modell erwies sich als robust genug, um auch unter veränderten Prozessbedingungen (wie z.B. Änderungen an Prozessgröße, -aufbauten und –geometrien) hinreichend genaue Vorhersagen zu treffen. Einschränkungen der Robustheit zeigten sich erst bei gleichzeitiger Veränderung des eingesetzten Spektrometers, der Prozessgröße und einer Abweichung des optimalen Messabstandes von mehr als 35 %, also unter deutlich schlechteren Bedingungen, als dies in einer realen pharmazeutischen Produktion zu erwarten ist. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methodik kann daher in industriell geführten Prozessen sicher und erfolgreich eingesetzt werden. Abschließend wurde die Validität der entwickelten Methodik unter Anwendung der Richtlinie der Europäischen Arzneimittel Agentur, die auf den Anforderungen der ICH Richtlinie basiert, überprüft. Dies ist für eine Zulassung als GMP-konformes Instrument zur Prozessüberwachung in der pharmazeutischen Industrie erforderlich. Neben dem oben beschriebenen Nachweis der Robustheit, der auf eine Variation von Temperatur und Feuchte ausgedehnt wurde, ist besonderer Wert auf die Überprüfung der Präzision gelegt worden. Es wurden für diese Validierungskriterien neue Prüfmethoden entwickelt, die den besonderen Anforderungen der in-line kalibrierten Methodik genügen. Die Methodik erfüllt alle einschlägigen regulatorischen Anforderungen und kann somit unter GMP-konformen Bedingungen zur automatischen Prozessüberwachung in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden. Anhand des vorgestellten Regelkarten-Prototyps für die multivariate statistische Prozesskontrolle und neu entwickelter Endpunktbestimmungsalgorithmen wurden weitere Schritte zur automatisierten Prozessführung vorgeschlagen. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals eine Methodik zur Prozesskontrolle entwickelt werden, die den Anforderungen für den Einsatz in der pharmazeutischen Industrie selbst im Fall komplizierter Arzneiformen gerecht wird. Hierdurch wird in Zukunft der Einsatz einer in-line Methode zur Prozessüberwachung in industriellen pharmazeutischen Prozessen möglich sein, wodurch eine erheblich effizientere Produktion realisiert werden kann. The aim of this study was to demonstrate the suitability of Raman spectroscopy for monitoring and controlling an active coating process at production scale. While in previous work the applicability could be demonstrated based on simple model systems and under ideal conditions (small batch size, off-line measurements), in this work the step towards implementation and validation of the method under the actual conditions of a pharmaceutical production was completed. From an analytical point of view a challenging two-layer tablet system was used as a model system. The application of an active pharmaceutical ingredient (API) on tablet cores should be monitored by Raman spectroscopy, so that a correct endpoint determination of the process can be achieved. Thereby, it is of crucial importance to fulfill the requirements of the European Pharmacopoeia in the monograph "Uniformity of dosage units" (Ph. Eur 7.4: monograph 2.9.40). Initially, different modeling strategies for the above described dosage form were tested at laboratory scale (batch size: 3 kg). The amount of API applied during the coating process could accurately be predicted with a deviation of less than 2 %, when in-line measured Raman spectra out of one batch were used as the basis for multivariate modeling. Although the Raman intensity showed saturation at high film thicknesses, a sufficiently accurate prediction of the applied amount of API was achievable for tablet cores as they are used under realistic conditions. Consequently, by means of Raman spectroscopy, the present work succeeded in implementing a process analytical method for a drum coating process at the laboratory scale realizing a precise in-line endpoint determination without interrupting the process. This result is the basis for a transfer to batch sizes as used in production scale and is thus crucial for an application in the pharmaceutical industry. In the second part of this work, the multivariate model, which was developed at laboratory scale, was transferred to production scale (with an approximately 100 times larger batch size) and tested under realistic conditions. Using a model based on Raman spectra, which were measured in-line at production scale, the endpoint in subsequent batches could be determined precisely. In a next step, the robustness of the multivariate model, which was calibrated at laboratory scale, was tested by applying this model directly to spectra measured at production scale. In addition, the influence of other critical parameters, such as the distance between probe and tablet bed as well as a deviation from normal incidence, was analyzed with respect to the predictive power. The laboratory scale model was robust enough to make sufficiently accurate predictions even under changing process conditions (such as changes in process scale, constructions and geometries). Limitations to the robustness only appeared, when the spectrometer and the coating equipment were exchanged and, simultaneously, the optimal measuring distance was increased by more than 35 %. Such strong changes in process conditions are not likely to occur in a realistic pharmaceutical production. Consequently, the methodology developed in this work can be successfully applied to industrial processes. Finally, the validity of the developed methodology was verified using the guideline of the European Medicines Agency, which base on the requirements of ICH guideline. This is mandatory for an admission as a GMP-compliant tool for process monitoring in the pharmaceutical industry. The aforementioned evidence of the robustness has been extended to a variation of temperature and humidity. Additionally, special emphasis has been placed on verifying the precision. New approaches have been developed for these validation criteria to meet the special requirements of an in-line calibrated methodology. Conclusively, it has been shown that the methodology meets all relevant regulatory requirements and can therefore be used under GMP conditions for automatic process control in the pharmaceutical industry. On the basis of the presented control chart prototype for multivariate statistical process control and the developed endpoint detection algorithms, further steps for an automated process control have been proposed. In summary, in the course of this work a methodology for process control has been developed that fulfills all requirements for an implementation in pharmaceutical industry even in the case of sophisticated dosage forms. Thus, in future it will be possible to apply an in-line Raman method for monitoring industrial pharmaceutical processes, thereby realizing a significantly increased production efficiency of technologically sophisticated dosage forms.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	10.12.2012
Dateien geändert am:	10.12.2012
Promotionsantrag am:	21.05.2012
Datum der Promotion:	06.07.2012