Dokument: Adaptive Mechanismen der Myoglobin Knockout Maus unter normobarem hypoxischem Stress
| Titel: | Adaptive Mechanismen der Myoglobin Knockout Maus unter normobarem hypoxischem Stress | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=22203 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120821-113930-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kim, Jie-Hoon Thomas [Autor] | |||||||
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| Stichwörter: | Myoglobin, Transgene Maus, Hypoxie, Genarray | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Obwohl Myoglobin ein wichtiges O2-Transport und -Speicherprotein ist, weisen Myoglobin-/- Mäuse im Vergleich zu ihren wildtypischen Artgenossen keine offensichtlichen funktionellen Defizite auf. Eine detailliertere Phänotyp Analyse
konnte auf funktioneller Ebene multiple Kompensationsmechanismen nachweisen, die in der Summe zum vermeintlich unauffälligen Phänotyp beitragen. Wir vermuteten daher, dass prolongierte Exposition an eine hypoxische Umgebung diese Mechanismen erschöpfen, eine funktionelle Dekompensationen (RR, HZV, Schlagvolumina, MRI, Blutgase etc.) offenbaren, und darüber hinaus zu detektierbaren Veränderungen der Genexpression führen würde. Myoglobin Verlustmutanten und wildtypische Kontrollen wurden bei Normoxie und bei Hypoxie (2 Wochen bei 10% O2) untersucht. Unter normoxischen Bedingungen fanden sich nur geringfügige funktionelle Unterschiede zwischen den Gruppen: so zeigte die Myo-/- Gruppe eine höhere Herzfrequenz und mittlerer Blutdruck, bei geringerem endsystolischem und diastolischem Schlagvolumen. Bei Hypoxie reagierten beide experimentellen Gruppen mit einem signifikanten Abfall des pO2 bei deutlichem Anstieg des pCO2 und auch die Kapillarisierung des Herzens nahm in beiden Gruppen deutlich zu. Der hypoxische Stress demaskierte die unter Normoxie bestehenden geringfügigen Unterschiede. Myo-/- Mäuse wiesen nun ein signifikant höheres endsystolisches Volumen bei gleichzeitig verminderter Ejektionsfraktion auf. In Bezug auf die Hämatopoese besaßen Erythrozyten der Mangelmutanten sowohl bereits basal, als auch unter Hypoxie ein signifikant höheres MCV. Zusätzlich besaßen hypoxische Mutanten signifikant weniger Retikulozyten und der prozentuale Anteil der Retikulozyten im Verhältnis zur Erythrozytenzahl war signifikant erniedrigt. Die Blutgasanalyse ergab in Myo-/- Tieren bei Normoxie bereits einen signifikant verminderten Plasmabicarbonatspiegel (HCO3-). Dies korrelierte mit dem gering azideren Milieu in den Myo-/- Mäusen, wobei die pH Differenz aber nicht das Signifikanzniveau erreichte. Die Expressionsanalyse identifizierte eine Reihe von Genen, die in Myo-/- Mäusen teils bereits bei Normoxie, teils erst nach Hypoxie signifikant unterschiedlich exprimiert werden. Den identifizierten Genen können vor allem Funktionen bei Stoffwechselprozessen, zellulärer Ultrastruktur, Signalverarbeitung und Proteinsynthese/ Degradation zugewiesen werden. Exemplarisch sei hier die Expressionssteigerung des KLBP 5 um + 425 % bereits bei normoxischen Myo-/- Mäusen erwähnt. Für KLBP 5 ist bekannt, dass es über Zwischenschritte ein Schlüsselenzym der β – Oxidation von Fettsäuren hemmen kann. Dieses Ergebnis ergänzt sehr gut neuere Befunde, denen zufolge eine Myoglobindefizienz mit O2 einsparenden Veränderungen der kardialen Substratselektion hin zu einer bevorzugten Glukoseutilisation einhergeht. Man kann daher vermuten, dass die erhöhte KLBP 5 Expression ursächlich an dieser Substratselektion beteiligt war. Zusammenfassend belegen sowohl die funktionellen, als auch die Genarray Analysen, dass in der Myo-/- Mutante auf verschiedenen Ebenen (Herz – Kreislaufsystem, Hämatopoese, Atmung, Kapillarisierung, Genexpression) kompensatorische Mechanismen aktiv sind, die in der Summe dazu beitragen, dass die Tiere phänotypisch unauffällig erscheinen und dass sich diese Mechanismen durch Hypoxie weiter stimulieren lassen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.08.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 21.08.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.05.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 09.08.2012 |
