Dokument: Neue Mechanismen der kardiovaskulären Protektion durch körperliches Training

Titel:	Neue Mechanismen der kardiovaskulären Protektion durch körperliches Training
Weiterer Titel:	New mechanisms of cardiovascular protection by exercise training
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18998
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110826-102859-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dao, Vu Thao-Vi [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,93 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.08.2011 / geändert 24.08.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Kojda, Georg [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Proksch Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Der Schwerpunkt dieser Dissertationsarbeit war die Untersuchung zur Bedeutung der Interaktion zwischen gefäßendothelialen Mediatorsystemen für vaskuläre Effekte von körperlichem Training. Körperliches Training ist eine multifaktorielle Intervention. In den letzten 10 Jahren sind Ergebnisse erarbeitet worden, die der endothelialen NO Synthase (eNOS) eine Schlüsselrolle hinsichtlich Trainings-induzierter vaskulärer Adaptationen zukommen lassen. Die Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit durch Ausdauer- und Belastungstraining wurde als wertvolles Werkzeug zur Evaluierung neuer NO-vermittelter Mediatorsysteme eingesetzt. Im Zuge dieser Untersuchungen wurde erstmals eine neue Schnittstelle zwischen dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und dem NO-cGMP-System gezeigt. NO-Donatoren und körperliches Training erhöhen die Expression und Aktivität des Angiotensin-II-Typ-2-Rezeptors (AT-2-Rezeptor), der als vasoprotektiv wirksamer Gegenspieler des Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptors (AT-1-Rezeptor) gilt. Diese Entdeckung stützt sich auf Untersuchungen an Zellkulturen, die am Beispiel transgener Tiere in-vivo verifiziert werden konnten. Während sich in Zellen der NO-cGMP- und der MAPK-Signalweg als zugrunde liegender Mechanismus erwies, zeigten die Untersuchungen in transgenen Tieren die biologische Relevanz. In transgenen Mäusen mit einer endothelspezifischen Überexpression der eNOS konnte die nachweisbare AT2-Rezeptor Hochregulation durch Fütterung mit einem NOS-Inhibitor vollständig aufgehoben werden. Darüber hinaus gelang durch Messung einer verminderten ACE-Aktivität der Nachweis der funktionellen Aktivität der AT2-Rezeptor-Überexpression. Die Hochregulation vasoprotektiver Proteine wie der eNOS durch körperliches Training wurde bislang nur in arteriellen Geweben gezeigt. Dagegen liegen über die Effekte des körperlichen Trainings auf venöse Gefäße nur sehr wenige Erkenntnisse vor. Daher wurden C57Bl/6-Mäuse beiden Trainingsprotokollen unterzogen und anschließend die Proteinexpression der eNOS, SER1177-P-eNOS, der ecSOD und der Katalase in Homogenaten von Aorta, Myokard, Vena cava und Lungen untersucht. Überraschenderweise stellte sich dabei heraus, dass sich die Trainings-induzierte Hochregulation von eNOS und ecSOD in venösen Geweben nicht reproduzieren ließ. Als Mechanismus für diese neue Beobachtung konnte eine hohe venöse Katalase-Expression und -Aktivität identifiziert werden. Die Fütterung der Mäuse mit dem Katalase-Hemmer Aminotriazol während der Trainingsperiode führte zu einer Hochregulation von eNOS und ecSOD sowohl in arteriellen als auch in den venösen Geweben. Auch das Kallikrein-Kinin-System könnte kardioprotektive Effekte vermitteln. Durch die Bindung von Bradykinin an den Bradykinin-2-Rezeptor (BKR-2) in Endothelzellen kommt es über erhöhte Bildung von NO und Prostazyklin zu einer Vasodilatation. Ob die vasoprotektiven Effekte des körperlichen Trainings ebenfalls über eine Beteiligung des BKR-2 vermittelt werden, wurde mithilfe der beiden Trainingsprotokolle evaluiert. Es stellte sich jedoch heraus, dass sich die Bradykinin-2-Rezeptor-Expression nicht veränderte. Um dennoch die Mechanismen der kardioprotektiven Effekte des BKR-2 studieren zu können, wurde ein transgenes Mausmodell generiert, das den BKR-2 endothelspezifisch überexprimiert. Mithilfe dieses neuen transgenen Tiermodells ließe sich aufklären, ob eine Aktivierung endothelialer BKR-2 kardiovaskulär protektiv wirksam ist. Da bislang noch kein selektiver, therapeutisch oral verfügbarer, niedermolekularer BKR-2-Agonist zur Verfügung steht, ergibt sich durch das transgene BKR-2-Mausmodell u.a. erstmals die Möglichkeit, Langzeiteffekte einer selektiven endothelialen BKR-2 Aktivierung bei kardiovaskulären Erkrankungen zu studieren. Schließlich konnten die in dieser Arbeit entwickelten molekularbiologischen Methoden dazu genutzt werden, die Durchführung einer klinischen Studie zu unterstützen. Dabei wurden genetische Einflüsse u.a. aktivierende BKR-2-Polymorphismen (2/3 und C181T) auf die Inzidenz ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme untersucht. Ein Einfluss dieser BKR-2-Polymorphismen konnte dabei im Ergebnis aber nicht nachgewiesen werden. Aus den Ergebnissen dieser Dissertation sind nützliche wissenschaftliche Perspektiven hervorgegangen. So stellt die Trainings-induzierte durch NO-vermittelte Hochregulation funktionell aktiver endothelialer AT2-Rezeptoren eine neue Querverbindung zwischen dem RAAS-System und dem NO-System dar, deren Bedeutung für die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion bzw. der Pathophysiologie kardiovaskulärer Erkrankungen geklärt werden sollte. Weiterhin bestünde die Möglichkeit des therapeutischen Einsatzes wirksamer AT2-Agonisten zur Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen, beispielsweise der Herzinsuffizienz. Es konnten ebenfalls grundlegende Erkenntnisse erarbeitet werden, die für eine transiente pharmakologische Hemmung der Katalase sprechen, um bei pulmonaler Rehabilitation eine Förderung des Gasaustausches in der Lunge zu ermöglichen. Dementsprechend wäre die Entwicklung eines kurzwirksamen Katalase-Inhibitors als neuer therapeutischer Ansatz zur Verbesserung der Belastungstoleranz bei COPD anzusehen. The main focus of these studies was to investigate the impact of the interaction between the endothelial mediator systems on the vascular effects of exercise-training. Exercise-training is a multifactorial intervention. In the past 10 years many studies suggest the important role of the endothelial NO synthase (eNOS) for the exercise-induced vascular adaptations. The most significant of these adaptations is the increase of exercise-induced NO-biovailability. Therefore different exercise protocols were used to identify new mechanism of NO-mediated endothelial mediator system changes. In the course of the investigations a new interaction between the renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) and the NO-cGMP-system was identified. Both, NO-donors and exercise-training increase the expression and activity of the angiotensin-II-type-2-receptors (AT2-receptor), which counteracts the angiotensin-II-type-1-receptors (AT1-receptor). This new interaction was confirmed by investigations in primary cell culture. The obtained in-vitro results have shown that the NO-cGMP- and the MAPK-signal transduction pathways are likely involved in the underlying mechanism. Furthermore experiments with transgenic animals, which were characterized by different vascular NO-biovailability confirmed the functional outcome of an AT2-receptor activation in-vivo. Treatment of these mice and C57Bl/6-mice with the NOS-blocker L-nitroarginine completely blunted the upregulation of the AT2-receptors in both transgenic and C57Bl/6-mice. Additionally the functional outcome of an AT2-receptor upregulation was evident by measuring a reduction of angiotensin-converting-enzyme (ACE)-activity in transgenic mice. So far the exercise-induced upregulation of vasoprotective proteins such as the eNOS was shown in arterial tissues, but little was known about such effects in venous tissues. Therefore C57Bl/6-mice were exercised following two different training protocols and subsequently the protein expression of eNOS, SER1177-P-eNOS, ecSOD and catalase were determined in homogenates of the aorta, left ventricular myocardium, vena cava and lungs. Surprisingly the exercise-induced upregulation of both eNOS and ecSOD could not be confirmed in venous tissues. As an underlying mechanism for this new observation the increase of both the catalase expression and activity could be identified. Inhibition of catalase by aminotriazole treatment resulted in an exercise-induced upregulation of eNOS and ecSOD venous tissues and abolished the arterio-venous difference. It is known that the activation of the kallikrein-kinin-system can also mediate cardioprotective effects. Binding of bradykinin to the bradykinin-B2-receptor (BKR-2) in endothelial cells results in an increase production of NO and prostacyclin and subsequent vasodilation. However it is not known whether an activation of the BKR-2 contributes to the exercise-induced vasoprotective effects. Therefore the expression of the BKR-2 was evaluated after exercise-training and the results showed that there was no change in BKR-2 expression level. In order to study the mechanism of the cardioprotective effects of the BKR-2 though, a transgenic mouse model with an endothelial overexpression of the BKR-2 was generated. This mouse model could be a useful tool to clarify whether an activation of endothelial BKR-2 is vasoprotective. Currently there is no therapeutically orally available BKR-2 agonist, so that this mouse model would be a helpful option to study long term effects of a selective endothelial BKR-2 activation in the presence of cardiovascular diseases. Finally the impact of BKR-2 polymorphism increasing BKR-2 activity on the pathophysiology of angioedema, which is a disease with a vascular component, was studied in a clinical trial. It was investigated whether BKR-2 polymorphism 2/3 und C181T have any significance on the incidence of ACE-inhibitor-induced angioedema but a contribution of this particular BKR-2 polymorphism could not be detected. In summary, the findings of this dissertation may provide useful scientifically perspectives. Exercise-induced NO-mediated upregulation of functional active endothelial AT2-receptors demonstrate a new interaction between the RAAS and the NO-system. The importance of this result for the development of endothelial dysfunction and/or the pathophysiology of cardiovascular diseases has to be clarified. In addition there might be an option to use effective AT2-receptor agonist as a therapeutically intervention for the treatment of cardiovascular diseases, for instance heart failure. Furthermore a new physiologic mechanism was discovered, which supports the idea of a transient pharmacological inhibition of catalase in order to increase the gas exchange in the lungs during pulmonary rehabilitation. Accordingly, the development of a short term effective catalase inhibitor as a new therapeutically intervention could contribute to an improvement of the exercise capacity in COPD-patients.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	26.08.2011
Dateien geändert am:	26.08.2011
Promotionsantrag am:	04.04.2011
Datum der Promotion:	28.06.2011