Dokument: Therapeutische Optionen bei der Behandlung von Diabetes

Titel:	Therapeutische Optionen bei der Behandlung von Diabetes
Weiterer Titel:	Therapeutic Options in the Treatment of Diabetes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=9924
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090112-121606-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dipl.Biol. Eckardt, Kristin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,89 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.12.2008 / geändert 15.12.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Eckel, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Entstehung von Insulinresistenz in peripheren Organen wie dem Skelettmuskel stellt eine frühe Störung in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes dar. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Adipositas und Insulinresistenz in enger Verbindung miteinander stehen und Übergewicht ein großer Risikofaktor für die Ausbildung eines Typ 2 Diabetes ist. Das Fettgewebe ist nicht nur ein reiner Fettspeicher, sondern vielmehr ein sekretorisch aktives Gewebe, das neben freien Fettsäuren auch Adipokine wie Adiponektin, TNFa, IL-6 oder MCP-1 sezerniert. Mehrere Studien konnten belegen, dass verschiedene Fettgewebsprodukte an der Auslösung von Insulinresistenz im Skelettmuskel beteiligt sind. Unser Labor arbeitet mit einem Modell, bei dem mit Adipozyten-konditioniertem Medium Insulinresistenz in Skelettmuskelzellen ausgelöst wird. Mit Hilfe dieses Modells konnte gezeigt werden, dass MCP-1 im Adipozyten-konditionierten Medium vorhanden ist und zu einer Störung der Insulinwirkung im Skelettmuskel führt. Seit kurzem ist bekannt, dass im Fettgewebe auch Endocannabinoide wie Anandamid und 2-AG synthetisiert werden. Diese Substanzen gehören zum Endocannabinoidsystem, welches u.a. an der zentralen Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt ist. Eine Blockade dieses Systems führt zu verminderter Nahrungsaufnahme, weshalb Cannabinoid Typ 1 Rezeptor Antagonisten wie Rimonabant als Medikament zur Behandlung der Adipositas entwickelt wurden. In Studien hat sich gezeigt, dass neben der zentralen Wirkung auch Effekte auftreten, deren Ursachen peripher bedingt sein müssen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Cannabinoid Typ 1 Rezeptor Antagonisten in der Lage sind, die durch Adipozyten-konditioniertes Medium induzierte Insulinresistenz im Skelettmuskel zu verhindern. Die Wirkung des Adipozyten-konditionierten Mediums kann durch Behandlung der Zellen mit Anandamid nachgeahmt werden. Ähnlich wie nach Behandlung mit Adipozyten-konditioniertem Medium kommt es zu einer deutlichen Störung des Insulinsignals. Damit ist der Nachweis gelungen, dass wahrscheinlich auch das Endocannabinoidsystem eine Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz spielt. Ein weiterer Themenbereich dieser Arbeit befasst sich mit der Frage, ob Insulinresistenz ein umkehrbarer Prozess ist. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass sich durch Gewichtsabnahme die Insulinsensitivität der Patienten verbessert und die Serumspiegel von Adiponektin, TNF und IL-6 normalisieren. In unserem Modellsystem verursacht die Inkubation mit Adipozyten-konditioniertem Medium nicht nur eine Störung des Insulinsignals in den Skelettmuskelzellen, sondern führt auch zu Veränderungen des sekretorischen Profils und der Expression verschiedener myogener Marker wie myoD, Myogenin und MHC. Nach Entzug des Adipozyten-konditioniertem Mediums kommt es zwar zur Normalisierung des Insulinsignals, aber die Sekretion von IL-8 und MCP-1 sowie die verminderte Expression von Myogenin bleiben auch nach 48 h noch gestört. Die Daten zeigen somit, dass es nur zu einer partiellen Reversibilität der Insulinresistenz kommt und die Zellen längerfristige Störungen aufweisen. Der letzte Aspekt der Arbeit greift die Frage der potentiell mitogenen Wirkung von Insulinanaloga auf, die in der Therapie von Typ 1 und 2 Diabetes eine große Rolle spielen. Besonders die Sicherheit von Insulin Glargin wird aufgrund seiner erhöhten Affinität zum IGF-1 Rezeptor viel diskutiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die proliferative Wirkung von Insulin und Insulinanaloga abhängig vom Expressionslevel des IGF-1 Rezeptor/IRS-1 Signalweges ist, so dass das individuelle Expressionsniveau als kritische Determinante des mitogenen Potenzials von Insulinanaloga fungiert. Weiterhin wurde gezeigt, dass die proliferative Wirkung von Insulin Glargin hauptsächlich über den IGF-1 Rezeptor vermittelt wird. Dies wird durch Daten aus siRNA-Experimenten belegt, in denen die Expression des IGF-1 Rezeptors um 95 % reduziert wurde und so die proliferative Wirkung von Insulin Glargin auf das Niveau normalen Insulins gesenkt werden konnte. Die vorliegende Arbeit greift somit verschiedene Aspekte der Entstehung und Therapie von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes auf. Ein wichtiger Beitrag ist dabei die Erkenntnis, dass ein überaktives Endocannabinoidsystem, wie es bei Adipositas und Typ 2 Diabetes bekannt ist, eine Rolle bei der Entwicklung von muskulärer Insulinresistenz spielt. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine Insulinresistenz, ausgelöst durch verschiedene Sekretionsprodukte der Adipozyten, nur partiell reversibel ist und die Zellen längerfristig geschädigt werden. Im letzten Teil der Arbeit wurde nachgewiesen, dass die proliferierende Wirkung von Insulin und Insulinanaloga auf glatte Muskelzellen abhängig ist vom Proteinniveau des Insulin- und IGF-1 Signalweges. Da die verstärkte mitogene Aktivität von Insulin Glargin ausschließlich über den IGF-1 Rezeptor vermittelt wird, sind weitere Untersuchungen bezüglich eines potentiellen Risikos nötig. The induction of insulin resistance in peripheral organs like skeletal muscle is an early defect in the pathogenesis of type 2 diabetes. It has been known for some years that obesity and insulin resistance are closely associated and that adiposity is a high risk factor for the development of type 2 diabetes. Adipose tissue is not only a fat storage organ, but also represents an active secretory tissue which produces free fatty acids and adipokines such as adiponectin, TNFa, IL-6, or MCP-1. Several studies have shown that adipose-derived factors are involved in the induction of insulin resistance. Our laboratory works with a model which uses adipocyte-conditioned medium to induce insulin resistance in skeletal muscle cells. Based on this model it was shown that MCP-1 is able to impair insulin signalling in skeletal muscle. Recently, it has been found that adipocytes synthesise endocannabinoids like anandamide and 2-AG. These substances are part of the endocannabinoid system which is involved in the central regulation of food intake, and it was shown that blocking the endocannabinoid system results in reduced food intake. Therefore, cannabinoid type 1 receptor antagonists like rimonabant have been developed as a therapy to treat obesity. Studies revealed that part of the effects observed with rimonabant is the result of peripheral action. By using our model of adipocyte- conditioned medium-induced insulin resistance, it is shown here that rimonabant is able to prevent the impairment of insulin signalling and action in skeletal muscle cells caused by adipocyte-conditioned medium. Stimulation of skeletal muscle cells with anandamide mimics adipocyte-conditioned medium resulting in comparable disturbance of insulin signalling. Therefore, the results indicate that the endocannabinoid system as a novel player is also involved in the complex pathways leading to skeletal muscle insulin resistance. A further topic addressed in this work is the question whether insulin resistance is a reversible process. Clinical investigations showed that reduction of body weight and therefore also fat mass is associated with improvements of insulin sensitivity and normalisation of adiponectin, TNF and IL-6 serum levels. In our model, incubation with adipocyte-conditioned medium results not only in impairment of insulin signalling and insulin action but also alters the secretory profile of skeletal muscle cells and the expression of several myogenic markers like myoD, myogenin and myosin heavy chain. Withdrawal of adipocyte-conditioned medium normalises the insulin signalling, however the secretion of IL-8 and MCP-1 as well as the decreased expression of myogenin remains disturbed. Therefore, these data provide evidence that insulin resistance is only partially reversible and that longer lasting defects occur in the cells. The final part concerns the safety of insulin analogues regarding their potential mitogenic effects. Specially, insulin glargine is discussed in terms of a possible risk due to its higher affinity towards the IGF-1 receptor. The results of our study implicate that the proliferative effect of insulin and insulin analogues depends on the expression level of the IGF-1 receptor /IRS-1 pathway and that the individual expression level may function as a critical determinant of the mitogenic potency of insulin analogues. Furthermore we show that the proliferative effect of insulin glargine is mainly mediated by IGF-1 receptor. This is indicated by analysis using a siRNA approach which allowed the reduction of IGF-1 receptor expression by 95 % and thus reduced the stimulation of Akt and DNA synthesis by insulin glargine to a level identical to that of insulin. In summary, the work presented here covers several aspects of the development and therapy of type 2 diabetes. An important issue is the finding that an overactivated endocannabinoid system, which is known in conditions like obesity and type 2 diabetes, plays a role in the development of skeletal muscle insulin resistance. Furthermore it could be shown that skeletal muscle insulin resistance caused by secretion products of adipocytes is only partial reversible and that muscle cells display longer lasting damages. The final part of the work demonstrates the dependence of the growth-promoting activity of insulin and insulin analogues on the protein level of the insulin and IGF-1 signalling pathway. Since the enhanced growth-promoting activity of insulin glargine is exclusively mediated by IGF-1 receptors further studies on a potential safety risk of these molecules are urgently required.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	12.01.2009
Dateien geändert am:	15.12.2008
Promotionsantrag am:	12.09.2008
Datum der Promotion:	04.12.2008