Dokument: Mechanismus der GPR39-vermittelten Zytoprotektion

Titel:	Mechanismus der GPR39-vermittelten Zytoprotektion
Weiterer Titel:	Mechanisms of Cytoprotection Mediated by G-Protein Coupled Receptor GPR39
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=9584
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20081110-111447-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dipl. Biol.. Dittmer, Sonja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.11.2008 / geändert 07.11.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Methner, Axel [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine [Gutachter]
Stichwörter:	Signaltransduction, G-Protein Coupled Receptor, Cytoprotection
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	GPR39 ist ein konstitutiv aktiver G-Protein gekoppelter Rezeptor, von dem bisher nur bekannt war, dass er SRE (Serum Response Element) abhängige Transkription aktivieren kann. Wir fanden eine Hochregulation von GPR39 in einer Zelllinie, die gegen oxidative Glutamattoxizität resistent ist. Überexpression von GPR39 vermittelte Zellschutz gegen diverse Arten von zellulärem Stress. Das Zellüberleben bei Induktion von ER-Stress sowie bei indirektem und direktem oxidativem Stress wurde durch Überexpression von GPR39 gesteigert. Eine Transkriptionsanalyse zweier Zelllinien, die sich dreifach in der GPR39 Expression unterschieden zeigte eine Hochregulation von RGS16 (Regulator G-Protein gekoppelter Signalwege). Die sprach für eine Koppelung von GPR39 an Gα13 und die Beteiligung der GTPase RhoA. Tatsächlich wurde der zytoprotektive Effekt von GPR39 durch gleichzeitige Expression von RGS16 oder dominant negativem RhoA aufgehoben. Im weiteren Verlauf der Signalkaskade führt GPR39 zur vermehrten Sekretion des zytoprotektiven Proteins PEDF. Weiterhin sind an der Signalkaskade der Transkriptionsfaktor TNRC9 und der Expressions-Koaktivator Cited1 beteiligt, die ebenfalls in einer synergistischen Art und Weise vor Zelltod schützen und physikalisch interagieren. TNRC9 und Cited1 erhöhen synergistisch die östrogenabhängige Transkription. Auch konnte eine physikalische Interaktion zwischen TNRC9 und dem Östrogenrezeptor ERα nachgewiesen werden. Eine Inhibition des Östrogenrezeptor ERα verminderte den TNRC9 und Cited1 vermittelten Schutzeffekt. GPR39 ist also G-Protein gekoppelter Rezeptor, der vor Zelltod schützt. Dies kann zum einen degenerative Prozesse verhindern, aber auch die Bildung von Tumoren fördern. Könnte die GPR39-vermittelte Signalkaskade spezifisch moduliert werden, wäre es möglich, entweder degenerative Prozesse zu mindern oder Tumorkrankheiten zu bekämpfen. GPR39 is a constitutively active G-protein-coupled receptor, capable of increasing serum-response element (SRE) mediated transcription, which was recently controversially suggested to bind obestatin. GPR39 is upregulated in a hippocampal cell line resistant against diverse stimulators of cell death and its overexpression protects against oxidative, endoplasmic reticulum and mitochondrial stress. GPR39 induces expression of RGS16 (inhibitor of G-protein signaling 16), which suggests coupling to Gα13 and induction of SRE-mediated transcription by the small GTPase RhoA. Coexpression of GPR39 with RGS16 or dominant-negative RhoA abolished cell protection, whereas overexpression of SRF protected. Further downstream the signaling cascade, GPR39 overexpression lead to a concerted upregulation of the high mobility group transcription factor TNRC9 (trinucleotide repeat containing 9), first identified as a polyglutamine-containing protein, and Cited1, a transcriptional coregulator, and the increased secretion of the anti-angiogenic and neuroprotective factor PEDF. TNRC9 and Cited1 synergistically protected against cell death induced by unfolded protein response and direct induction of apoptosis by overexpression of Bax. Together, TNRC9 and Cited1 increased estrogen-dependent transcription, which suggested the involvement of estrogen receptor α. Indeed, an interaction between TNRC9 and ERα could be shown. Furthermore, the protective effect of TNRC9 and Cited1 could be reduced by a specifically inhibiting ERα. GPR39-mediated signaling thus might be a novel therapeutic target for diseases like cancer, ischemia or neurodegeneration.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	10.11.2008
Dateien geändert am:	07.11.2008
Promotionsantrag am:	30.07.2008
Datum der Promotion:	30.10.2008