Dokument: Development of potent and selective antagonists at P2Y11 receptors: Symmetrical and asymmetrical derivatives of NF340

Titel:	Development of potent and selective antagonists at P2Y11 receptors: Symmetrical and asymmetrical derivatives of NF340
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=9558
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20081105-101328-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hongwiset, Darunee [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.11.2008 / geändert 04.11.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Kassack, Matthias U. [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	P2Y11 receptors, NF340
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Aufgrund der pharmakologischen Rolle im Immunsystem und als möglicher diskutierter Risikofaktor beim Myokardinfarkt ist der P2Y11-Rezeptor ein interessantes pharmakologisches Target für die Arzneistoffentwicklung. Im Rahmen dieser Studie wurde NF340, der bereits bekannte und bisher potenteste P2Y11-Rezeptor Antagonist, sowie symmetrische und unsymmetrische Derivate von NF340 synthetisiert. Diese Substanzen wurden durch Messung der Ligand-induzierten Änderung der intrazellulären Calcium-Konzentration an P2Y11-Rezeptoren, die rekombinant in 1321N1 Astrocytoma-Zellen exprimiert wurden, auf ihre pharmakologische Aktivität hin untersucht. Der app. pKi-Wert von NF340 betrug hierbei 7.80 ± 0.15, was in Übereinstimmung mit kürzlich publizierten Daten ist. Für die Substanzen mit ihren biologischen Aktivitäten wurden Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet. Erstens, Naphthalinmonosulfonsäure-Derivate stellten sich als schwache Antagonisten heraus, während Naphthalindisulfonsäuren (2c (NF340) und NF294) die höchsten Potenzen zeigten. Zweitens ist die symmetrische Struktur der Harnstoffe für eine antagonistische Aktivität an P2Y11-Rezeptoren nicht notwendig. Allerdings erhöhen negativ geladenen Gruppen an beiden Enden der Moleküle wie in 2c (NF340) die Potenz. Drittens zeigten die Verbindungen mit meta-Substitution der Sulfonsäuregruppe und der Amidgruppe höhere antagonistische Potenz als ortho- oder para-Substitution. Viertens wiesen 2-Aminonaphthalin-sulfonsäure-Derivate wie NF294 eine fast ebenbürtige antagonistische Potenz auf. Zuletzt wurden gezeigt, dass auch Benzensulfonsäure-Harnstoffe eine antagonistische Aktivität besitzen. Der beste Benzensulfonsäure-Harnstoff 13c besitzt einen app. pKi-Wert von 7.42 ± 0.14. Die Rangfolge der potensten Liganden an P2Y11-Rezeptoren, die in dieser Arbeit untersucht bzw. entdeckt wurden, ist: 2c (NF340) > 13c = NF294 (Naphthalindisulfonsäure-Harnstoff) > NF157 > 2f (unsymmetrischer Thioharnstoff). Außerdem ist 13c mindestens 2500-fach selektiv für den P2Y11-Rezeptor gegenüber P2Y1-, P2Y2-, und P2Y4-Rezeptoren. Die Entdeckung der hohen Aktivität von 13c, einem gemischten Benzensulfonsäure/carbon-säurederivat, führte zur Schlussfolgerung, dass die Entwicklung von weiteren Benzencarbonsäure-Harnstoff-Derivaten interessant ist. Zusammengefasst erstellte diese Arbeit Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von symmetrischen und unsymmetrischen Harnstoff-Derivaten von NF340. Diese sind für die Erstellung eines Pharmakophormodelles sowie für das weitere Design neuartiger P2Y11-Rezeptor-Liganden sehr hilfreich. Because of their pharmacological role in the immune system and their discussed involvement in an increased risk for acute myocardial infarction, P2Y11 receptors are one of the interesting pharmacological targets for drug development. In this study, NF340, the already known and so far most potent P2Y11 receptor antagonist, and symmetrical and asymmetrical derivatives therefore were synthesized. All compounds were evaluated for their pharmacological activity by measurement of ligand-induced changes in the intracellular calcium concentration in 1321N1 astrocytoma cells recombinantly expressing P2Y11 receptors. An app. pKi value of 7.80 ± 0.15 of NF340 at P2Y11 receptors was found which was in accordance with previously published data. Structure-activity relationships were analyzed: Firstly, monosulfonic acid substituted naphthalene derivatives exhibited weak antagonistic potency, whereas disulfonic acid substituted naphthalene compounds (2c (NF340) and NF294) showed the highest potency. Secondly, the symmetrical urea structure is not required for antagonistic activity at P2Y11 receptors. However, negatively charged groups at both ends of the molecules as in 2c (NF340) increased the potency. Thirdly, compounds with meta-substitution of the sulfonic acid group and the amido-linkage showed higher antagonistic potency than ortho- or para-substitution. Fourthly, 2-aminonaphthalene sulfonic acid derivatives also exhibited potent antagonism such as compound NF294. Finally, the benzene sulfonic acid urea derivatives also showed antagonistic activity. The best benzene sulfonic acid urea (13c) showed an app. pKi value of 7.42 ± 0.14. The rank order of potency of the most potent ligands at P2Y11 receptors examined in this work was: 2c (NF340) > 13c = NF294 (naphthalene disulfonic acid urea) > NF157 > 2f (asymmetrical thiourea). Moreover, 13c showed also at least 2500-fold selectivity for P2Y11 over P2Y1, P2Y2 and P2Y4 receptors. The discovery of the activity of 13c, a benzene sulfonic/carboxylic acid urea derivative, led to the suggestion of the study of benzene carboxylic acid urea derivatives. In conclusion, this work provided structure-activity relationships of symmetrical and asymmetrical NF340 derivatives, which will be helpful in the development of a pharmacophore model and further design of new P2Y11 receptor ligands.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	05.11.2008
Dateien geändert am:	11.04.2014
Promotionsantrag am:	04.08.2008
Datum der Promotion:	29.10.2008