Dokument: Molekulargenetische Untersuchung und Identifizierung neuer Tumorsuppressor-Kandidatengene auf dem langen Arm von Chromosom 10

Titel:	Molekulargenetische Untersuchung und Identifizierung neuer Tumorsuppressor-Kandidatengene auf dem langen Arm von Chromosom 10
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=8551
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080723-090701-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Riediger, Rouwen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 869,9 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.07.2008 / geändert 21.07.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter] Prof. Dr. Steiger, Hans-Jakob [Gutachter]
Stichwörter:	Glioblastom;Tumorsuppressor;Chromosom 10;
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Glioblastom ist der häufigste und zugleich bösartigste Hirntumor des Menschen. Eine wichtige genetische Veränderung in Glioblastomen sind Allelverluste auf dem Chromosom 10, die in bis zu 90 % der Fälle nachweisbar sind. Mit dem PTEN Gen auf 10q23 konnte bisher ein erstes Tumorsuppressorgen identifiziert werden, das in 30-40 % der primären und ca. 5 % der sekundären Glioblastome Mutationen aufweist. Das Missverhältnis zwischen Häufigkeit von Allelverlusten auf Chromosom 10 und PTEN Mutationen spricht zusammen mit dem Nachweis von terminalen 10q-Deletionen distal von PTEN in einzelnen Glioblastomen dafür, dass noch mindestens ein weiteres Tumorsuppressorgen auf dem Chromosom 10 lokalisiert ist, dessen Inaktivierung in Glioblastomen von pathogenetischer Bedeutung ist. Im ersten Ansatz dieser Arbeit wurde daher eine Mutationsanalyse des BMPR1A- Gens (10q22) durchgeführt, welches in Arbeiten über das Juvenile Polyposis Syndrom (JPS) als mögliches Tumorsuppressorgen beschrieben wurde. Das BMPR1A Gen kodiert für den Bone morphogenetic protein receptor, der zur TGF-ß Superfamilie gehört und an der Kontrolle von Zelltod, Zelldifferenzierung und Zellproliferation beteiligt ist. In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch in keinem von 42 primären und 16 sekundären Glioblastomen Mutationen im BMPR1A Gens nachgewiesen werden. Im zweiten Ansatz dieser Arbeit wurden mittels Suppressiver Subtraktionshybridisierung (SSH) differentiell exprimierte Transkripte angereichert, die sich in ihrer Expressionsstärke zwischen einem anaplastischen Astrozytom (WHO-Grad III) als Primärtumor und einem sekundären Glioblastom als Rezidivtumor des selben Patienten unterscheiden. Diese SSH-Analyse konnte einerseits die in der Publikation von van den Boom et al. (Int J Cancer 2006, 119:2330-8) erstmals beschrieben differentiellen Expression der Gene HDAC3, DMXL1 und EFA6R bestätigen und andererseits neue Gliomprogressions-assoziierte Tumorsuppressor-Kandidatengene identifizieren. An einer unabhängigen Tumorserie aus diffusen und anaplastischen Astrozytomen sowie primären und sekundären Glioblastomen wurde anschließend die differentielle Expression zweier Kandidatengene auf Chromosom 10q, d.h. BMSL1 und DPYSL4, mittels Real-Time reverser Transkriptase-PCR überprüft. Für das BMS1L Gen ergab sich keine Bestätigung für eine mögliche Rolle in der Progression astrozytärer Tumore. Interessant bleibt BMS1L jedoch als potentielles Tumorsuppressor-Kandidatengen für primäre Glioblastome, da es in mehr als 50 % dieser Tumoren eine im Vergleich zu nicht-neoplastischem Hirngewebe deutlich erniedrigte mRNA Expression zeigte. Für das DPYSL4 Gen konnte zudem eine Gliomprogressions-assoziierte erniedrigte Expression in astrozytären Tumoren nachgewiesen werden, d.h. das mRNA-Expressionsniveau war auch in sekundären Glioblastomen signifikant niedriger als in diffusen und anaplastischen Astrozytomen. In 76 % der untersuchten primären Glioblastomen lag das mRNA-Expressionlevel von DPYSL4 ebenfalls deutlich unter der in nicht-neoplastischem Hirngewebe. Diese Ergebnisse, die Funktion des DPYSL4 Genprodukts in Zelldifferenzierung und Neuroplastizität, sowie die Rolle bei anderen neurologischen Erkrankungen mit Störungen von Zelldifferenzierung und Entwicklung weisen daraufhin, dass die Inaktivierung dieses Gens möglicherweise die maligne Progression von astrozytären Gliomen fördert und sowohl in der Entwicklung der primären als auch der sekundären Glioblastome eine tumorsuppressive Rolle spielt
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	21.07.2008
Dateien geändert am:	21.07.2008
Promotionsantrag am:	23.08.2007
Datum der Promotion:	19.05.2008