Dokument: Regulation hepatobiliärer Transportproteine

Titel:	Regulation hepatobiliärer Transportproteine
Weiterer Titel:	Regulation of hepatobiliary transporter proteins
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URN (NBN):	Keine URN zugeordnet
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Prof. Dr. Kubitz, Ralf [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.07.2008 / geändert 12.07.2008
Stichwörter:	ABC-Transporter, Ntcp, BSEP, MRP2
Beschreibungen:	Die vorliegende Arbeit liefert eine Reihe neuer Erkenntnisse zur Regulation hepatobiliärer Transportproteine, die bedeutsam sind für die physiologische Funktion der Leber, aber auch bei krankhaften Zuständen wie der Cholestase zum Tragen kommen. Es wurde gezeigt, dass die Funktion verschiedener an der Gallebildung beteiligter Transportproteine durch ihre Lokalisation reguliert wird. Transportproteine können aus der kanalikulären Membran in ein vesikuläres Kompartiment wechseln, von dort aus gelangen sie entweder in einen Degradationsweg oder können unter bestimmten Bedingungen an die kanalikuläre Membran zurückkehren. Bei diesen Prozessen sind verschiedene Signalwege eingeschaltet: Die p38MAP- Kinase, ein Mitglied der Stresskinasen, führt nach Aktivierung zu einer Vermehrung der Transportproteine in der kanalikulären Membran und damit zu einer verstärkten Gallebildung. Dabei werden Transportproteine sowohl aus schnell rekrutierbaren Kompartimenten als auch einem "langsamen" Kompartiment mobilisiert. Einen gegenteiligen Effekt haben Ca2+- abhängige Protein Kinase C- Isoformen. Diese bewirken eine Umverteilung von Transportproteinen aus der kanalikulären Membran in Vesikel und zur basolateralen Membran und führen dadurch zu einer Verminderung der Gallebildung. Bezüglich der Anwendung von Therapeutika konnte nachgewiesen werden, dass Tauroursodeoxycholat, ein bei cholestatischen Zuständen häufig eingesetztes Medikament, seine choleretischen Effekte über Aktivierung der p38MAP- Kinase und nicht über Ca2+- abhängige Protein Kinase C- Isoformen ausübt. Dadurch konnte eine bisher strittiger Wirkmechanismus geklärt werden. Ferner wurde gezeigt, dass auch Glukokortikoide einen günstigen Einfluss auf Transportfunktionen der Leber haben. Hierbei spielen zum Teil direkte Effekte auf die Expression von Transportproteinen eine Rolle. Insgesamt haben die Untersuchungen zu dem Bild geführt, dass die Funktion hepatobiliärer Transportproteine in entscheidender Weise posttranskriptionell reguliert wird, was in jüngster Zeit durch die bisher erst wenigen zur Verfügung stehenden Studien bei Menschen belegt werden konnte. The work deals with the regulation of hepatobiliary transporter proteins. A main topic is the regulation of the localisation of transporter proteins in terms of insertion and vesicular retrieval into and from the canalicular membrane. After retrieval transporter proteins may recycle back to the membrane or may undergo proteolytic degradation. These processes are regulated by diverse signalling pathways including members of mitogen activated protein (MAP) kinases or of the protein kinase C (PKC) family. P38MAPK activates the insertion of transporter-bearing vesicles into the canalicular membrane and enhances bile formation. Ca2+-dependent PKC isoforms induce opposite effects. They have cholestatic effects and may trigger the redistribution of canalicular transporters to the basolateral membrane. The anti-cholestatic drug tauroursodeoxycholate acts via p38MAPK but not via Ca2+-dependent PKC isoforms. Long term effects are triggered by glucocorticoids, which induce de novo expression of ABC-transporters such as BSEP and MRP2. Taken together, the work demonstrated that posttranscriptional regulation of transporter proteins is important for hepatobiliary transport in physiology and pathophysiology.
Quelle:	1. Kubitz R, D' Urso D, Keppler D, Häussinger D. Osmodependent dynamic localization of the multidrug resistance protein 2 in the rat hepatocyte canalicular membrane. Gastroenterology 1997; 113:1438-1442. 2. Kubitz R, Wettstein M, Warskulat U, Häussinger D. Regulation of the multidrug resistance protein 2 in the rat liver by lipopolysaccharide and dexamethasone. Gastroenterology 1999; 116:401-410. 3. Kubitz R, Warskulat U, Schmitt M, Häussinger D. Dexamethasone- and osmolaritydependent expression of the multidrug-resistance protein 2 in cultured rat hepatocytes. Biochem J 1999; 340:585-591. 4. Warskulat U, Kubitz R, Wettstein M, Stieger B, Meier PJ, Häussinger D. Regulation of bile salt export pump mRNA levels by dexamethasone and osmolarity in cultured rat hepatocytes. Biol Chem 1999; 380:1273-1279. 5. Dombrowski F, Kubitz R, Chittattu A, Wettstein M, Saha N, Häussinger D. Electronmicroscopic demonstration of multidrug resistance protein 2 (Mrp2) retrieval from the canalicular membrane in response to hyperosmolarity and lipopolysaccharide. Biochem J 2000; 348:183-188. 6. Häussinger D, Schmitt M, Weihergräber O, Kubitz R. Short-term regulation of bilesecretion. Sem Liv Dis 2000; 20:307-321. 7. Schmitt M, Kubitz R, Wettstein M, vom Dahl S, Häussinger D. Retrieval of the mrp2 gene encoded conjugate export pump from the canalicular membrane contributes to cholestasis induced by tert-butyl hydroperoxide and chloro-dinitrobenzene. Biol Chem 2000; 381:487-495. 8. Schmitt M, Kubitz R, Lizun S, Wettstein M, Häussinger D. Regulation of the dynamic localization of the rat Bsep gene-encoded bile salt export pump by anisoosmolarity. Hepatology 2001; 33:509-518. 9. Kubitz R, Huth C, Schmitt M, Horbach A, Kullak-Ublick GA, Häussinger D. Protein kinase C-dependent distribution of the Multidrug Resistance Protein 2 from the canalicular to the basolateral membrane in human HepG2 cells. Hepatology 2001; 34:340-350. 10. Mühlfeld A, Kubitz R, Dransfeld O, Häussinger D, Wettstein M. Taurine supplementation induces Mrp2 and Bsep expression in rats and prevents endotoxininduced cholestasis. Arch Biochem Biophys 2003; 413:32-40. 11. Kubitz R, Sütfels G, Kühlkamp T, Kölling R, Häussinger D. Trafficking of the bile salt export pump from the Golgi to the canalicular membrane is regulated by the p38 MAP Kinase. Gastroenterology 2004; 126:541-553. 12. Kubitz R, Saha N, Kühlkamp T, Dutta S, vom Dahl S, Wettstein M, Häussinger D. Ca2+-dependent protein kinase C-isoforms induce cholestasis in rat liver. J Biol Chem 2004; 279:10323-10330.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	12.07.2008
Dateien geändert am:	15.07.2008
Gültig ab:	12.07.2008