Dokument: Aktivierung von humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch Hyaluronsäure-Synthase 3: Bedeutung für die Pathogenese der Atherosklerose

Titel:	Aktivierung von humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch Hyaluronsäure-Synthase 3: Bedeutung für die Pathogenese der Atherosklerose
Weiterer Titel:	Activation of human smooth muscle cells by hyaluronic acid synthase 3: Implications for the pathophysiology of atherosclerosis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=8426
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080715-145857-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rabausch, Berit [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,27 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.07.2008 / geändert 15.07.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Jose, Joachim [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hyaluronsäure (HA) stellt einen quantitativ bedeutsamen Bestandteil in atherosklerotischen Läsionen dar und wird von drei HA-Synthasen (HAS1, -2, -3) synthetisiert. HA akkumuliert in atherosklerotischen Läsionen und ist an Schlüsselaspekten der Atherogenese, wie Volumenexpansion, Entzündung, phänotypischer Kontrolle von glatten Gefäßmuskelzellen und Matrixumbau beteiligt. Jedoch sind weder die spezifischen Funktionen der HAS-Isoformen, noch die relevanten regulatorischen Signalwege während der Progression der Atherosklerose bekannt. Das Ziel dieser Arbeit war, mögliche regulatorische Signalwege und Funktionen von HAS3 in humanen, koronaren, glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) unter dem Aspekt eines entzündlichen Plaqueumbaus zu untersuchen. Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) und Interleukin-1beta (IL-1β) induzierten spezifisch HAS3 durch eine Aktivierung von NFB. HAS3 wurde auch in einem Kokultursystem mit aktivierten Makrophagen über parakine Freisetzung TNFα und IL-1β induziert. Im Gegensatz dazu wurden HAS1 und HAS2 nicht beeinflusst. Die Überexpression von HAS3 induzierte eine verstärkte Signaltransduktion der fokalen Adhäsionen (FA), welches sowohl durch Anstieg der FA-Kinase (FAK) und der FAK-Phosphorylierung, sowie verstärkter Phosphorylierung von nachgeschalteten Zielstrukturen der FAK, wie Paxillin, AKT und ERK1/2, gezeigt wurde. Die Aktivierung dieser Signalwege korrespondierte mit einer Zunahme der migratorischen und proliferativen Aktivität und konnte durch spezifische HAS3 shRNA gehemmt werden. Schließlich konnte eine räumliche Assoziation von HA, Makrophagen und VSMC mit aktiviertem NFkB in humanen Atherektomien aus der Arteria Carotis dargestellt werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass HAS3-abhängige HA-Synthese von VSMC durch proinflammatorische Zytokine aus aktivierten Makrophagen induziert wird, die wiederum den migratorischen und proliferativen Phänotyp von VSMC über die FAK-Signaltransduktion aktiviert. Hyaluronan (HA) is a prominent carbohydrate constituent in atherosclerotic lesions synthesized by three HA-synthases (HAS1, -2, -3). HA accumulates in the lesions and is thought to be involved in key aspects of atherogenesis such as volume expansion, inflammation, phenotypic control of vascular cells and matrix remodelling. However, neither the function of the three individual HASisoforms nor the relevant regulatory pathways during the progression of atherosclerosis are known. The aim of the present study was to identify possible regulatory pathways and functions of HAS3 in human coronary smooth muscle cells (VSMC) in the context of inflammatory plaque remodelling. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-1ß (IL-1ß) induced specifically HAS3 via the NFκB-pathway. HAS3 was also upregulated in a co-culture system by activated macrophages via paracrine release of TNFα and IL-1ß. In contrast HAS1 and HAS2 were not affected. Overexpression of HAS3 resulted in increased focal adhesion (FA) signalling as evidenced by increased levels of FA-kinase (FAK) and FAK-phosphorylation as well as increased phosphorylation of downstream targets of FAK such as paxillin, Akt and Erk1/2. This activation of signalling corresponded to increased migratory and proliferative activity and was inhibited by shRNA targeting HAS3. Finally, spatial association of HA, macrophages and VSMC with activated NFκB was detected in human atherectomy specimens derived from carotid arteries. Taken together, the present results suggest that HAS3-dependent HA-synthesis is induced in VSMC by inflammatory cytokines released from activated macrophages and that HA in turn induces phenotypic activation of VSMC via FA-signalling.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.07.2008
Dateien geändert am:	15.07.2008
Promotionsantrag am:	05.06.2008
Datum der Promotion:	19.06.2008