Dokument: Primäre und sekundäre Signalwege im AhR-ARNT-System: Definition der gewebsspezifischen Genexpressionssignatur in Zellen des Immunsystems
| Titel: | Primäre und sekundäre Signalwege im AhR-ARNT-System: Definition der gewebsspezifischen Genexpressionssignatur in Zellen des Immunsystems | |||||||
| Weiterer Titel: | Primary and secondary pathways in the AhR/Arnt-system: definition of the tissue specific gene expression signature in cells from the immune system | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=8358 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20080711-082527-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Frericks, Markus [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | TCDD, AhR, Genexpression, NC-GED, Transkriptionsfaktor, Immunsystem | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Der Arylhydrokarbon Rezeptor (AhR), ist ein ligandeninduzierter Transkriptionsfaktor, der im Metabolismus und der Vermittlung der toxischen Effekte vieler Umweltschadstoffe eine wichtige Rolle spielt. Zu diesen Substanzen gehören polychlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe (HAKs), deren giftigster Vertreter 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) unter anderem eine Suppression des Immunsystems auslöst. Nach Ligandenbindung bildet der AhR mit Arnt (AhR nuclear translocator) einen heterodimeren Komplex, der durch die Bindung an DNA-Elemente adverse Effekte hervorruft. Ob die regulierten Gene und somit induzierten Effektormechanismen für alle Zelltypen gleich sind, ist jedoch ungeklärt.
Die Untersuchung der TCDD-vermittelten Expressionsänderungen in Zellen des Immunsystems zeigen, dass es keine einheitlichen Zielgene und somit keinen einheitlichen Effektormechanismus gibt. Viele Gene werden verringert ausprägt, was durch den klassischen Weg der Geninduktion durch den AhR nicht erklärt wird. Die Identifizierung der direkten AhR-Zielgene wurde durch eine TCDD-vermittelte veränderte Reifung der belasteten Thymozyten und Thymusemigranten verhindert. Die TCDD-induzierten Expressionsänderungen wiesen eine hohe Zelltyp- und Gewebsspezifität auf. Dennoch konnte eine Reihe von Genen identifiziert werden, die in mehreren Transkriptionsstudien AhR-abhängig reguliert waren. Mit diesen Genen wurde eine zu diesem Zweck aufgebaute, Genexpressionsdatenbank durchsucht, um weitere AhR-abhängige Prozesse (Modelle) zu identifizieren. Eines dieser Modelle war die Untersuchung der Kontrolle der Präsentation von Selbstantigenen in Thymusepithelzellen (TEZ), die eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Thymozyten spielt. Die Thymozytenreifung wird bei Belastung mit TCDD verändert. Um die TCDD-induzierten Effektormechanismen in TEZ zu untersuchen, wurde die zeitabhängige, TCDD-induzierte Transkriptionsänderung in einer kortikalen TEZ-Zelllinie charakterisiert. Eine Promoteranalyse der regulierten Gene zeigte eine signifikante Häufung von Bindestellen für HIF, dem Östrogenrezeptor (ÖR) sowie einiger weiterer Transkriptionsfaktoren. TCDD beeinflusste die HIF- oder ÖR-abhängigen Transkriptionsänderungen und umgekehrt. Das zeigt, dass der AhR mit anderen Signalwegen interagieren kann und dieses bei der Analyse der zellspezifischen TCDD-Effekte berücksichtigt werden muss. Diese Resultate liefern neue Einblicke in die fremdstoffinduzierte Immunsuppression und bieten somit neue Ansatzpunkte für die therapeutische Manipulation der involvierten Prozesse.The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand inducible transcription factor that mesiates the metabolism and toxic effects of a number of important environmental pollutants. These include polychlorinated aromatic hydrocarbons (PAH), from which the most toxic congener 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) elicits a wide range of toxic effects, including a severe suppression of the immune system. Ligand binding induces the formation of a heterodimeric complex with Arnt, which than binds to specific DNA-elements resulting in a variety of adverse effects. It is still unclear, whether the induced transcription changes and thereby the effector mechanisms are conserved for all cell types. TCDD-induced highly cell type specific gene expression changes in the immune system rejecting the hypothesis of a conserved effector mechanism. In contrast to the classic view of the AhR as an activating transcription factor, many genes were down regulated by AhR activation, suggesting additional regulatory functions. TCDD acted not only on gene expression, but changed the differentiation pattern of the investigated thymocyte populations, preventing the identification of primary target genes. Using the cell type specific expression changes, we were able to distinguish a number of genes commonly regulated under a variety of conditions and defined them as marker genes. A screen of a newly developed gene expression database with these marker genes identified a number of physiological processes which showed AhR dependent gene expression changes. One process identified by this method was the control of the presentation of self antigenes by thymic epithelial cells (TEC), which play an essential role during thymocyte maturation. Thymocyte maturation is one of the most sensitive targets for AhR-activation by TCDD. We therefore used a time dependent gene expression analysis in cortical TECs to investigate the AhR-effector mechanisms. A promotor analysis of the differentially expressed genes identified a significant over-representation of a number of transcription factor binding sides, including those for the hypoxia inducible factor (HIF) and the estrogen receptor (ER). TCDD showed a marked influence on HIF and ER dependent signaling, and was affected by activation of both pathways, strongly suggesting a crosstalk between the AhR and these pathways. This clearly demonstrates that the interaction of the AhR with other transcription factors needs to be considered when analysing the cell type specific effects of TCDD. The results presented in this dissertation provide a variety of new insides for the influence of xenobiotics on the immune system and provides a number of new targets which might used for the therapeutic manipulation of the involved processes. | |||||||
| Rechtliche Vermerke: | Für alle Abdrucke von Veröffentlichungen in dieser Doktorarbeit wurde die Erlaubnis bei den entsprechenden Verlagen eingeholt.
geprüft | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Bezug: | 01.04.2004-28.04.2008 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.07.2008 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.07.2008 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.03.2008 | |||||||
| Datum der Promotion: | 28.04.2008 |
