Dokument: Theoretische Untersuchungen zur Adsorption von Arzneistoffen an Mikrokristalliner Celulose

Titel:	Theoretische Untersuchungen zur Adsorption von Arzneistoffen an Mikrokristalliner Celulose
Weiterer Titel:	Theoretical investigations of drug adsorption on microcrystalline cellulose
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=8139
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080703-103019-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sonnenberg, Nadine [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 23,01 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.06.2008 / geändert 15.06.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	microcrystalline cellulose, adsorption
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Mikrokristalline Cellulose (MCC) ist eine spezielle Verarbeitungsform der nativen Cellulose, bei der der amorphe Anteil hydrolytisch angegriffen wird und der Kristallinitätsgrad deutlich erhöht ist. MCC kommt in weiten Teilen der Pharmazeutischen Technologie zum Einsatz und wird unter anderem als Hilfsstoff bei der Feuchtgranulation eingesetzt, wo sie mit Arzneistoffen in Kontakt kommt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mit Hilfe computergestützter Verfahren, die eine Quantifizierung von Wechselwirkungen ermöglichen, versucht, Wechselwirkungen von Arzneistoffen mit MCC auf molekularer Ebene zu untersuchen. Dazu musste zunächst aufgrund der fehlenden Kristallstrukur von Cellulose ein Modell basierend auf Koordinaten für den Cellulose Iβ-Polymorph erstellt werden, welches die für eine Mikrofibrille wichtigen Flächen in einem Modell repräsentiert und gleichzeitig einen amorphen Teilbereich enthält. Das erstellte Modell diente als Basis für moleküldynamische Untersuchungen des Verhaltens von MCC in wässriger und isopropanolischer Umgebung. Wasser kann dabei zwischen die Cellulosestränge im amorphen Bereich eindringen und den Kontakt weiter auflösen, während Isopropanol aufgrund seiner Größe und Struktur hauptsächlich mit den hydrophoben 200-Flächen wechselwirkt. Anhand der Arzneistoffe Procain-HCl und Ethacridin-Lactat zusammen mit Wasser wurde mittels Monte-Carlo-Simulation in Kombination mit einem Simulated-Annealing-Verfahren die Adsorption und Wechselwirkung an diesem Modell untersucht. Zur Überprüfung der Güte des Verfahrens wurde zuvor eine reine Wasseradsorption durchgeführt, deren Ergebnisse im Einklang mit experimentellen Werten standen. Procain zeigt beim Vergleich günstigere Wechselwirkungsenergien aufgrund der hydrophileren Struktur im Gegensatz zum starren, lipophilen Ringsystem von Ethacridin. Beide Moleküle bevorzugen aufgrund ihrer Größe den kristallinen Anteil. Das in dieser Arbeit vorgestellte Modell bietet eine sinnvolle Lösung, alle relevanten Flächen zusätzlich zu einem amorphen Anteil in einem Modell untersuchen zu können. Das angewendete Verfahren zur Adsorption von Arzneistoffen stellt eine effiziente Möglichkeit dar, mit hoher Wahrscheinlichkeit die günstigsten Adsorptionsstellen aufzufinden. Microcrystalline cellulose (MCC) is a purified form of native cellulose derived by acid hydrolysis with a high degree of crystallinity. MCC is widely used in pharmaceutical preparations e.g. as excipient in wet-granulation. During this process the active ingredient is dissolved in the granulating liquid and could be adsorbed by MCC. In the framework of this thesis molecular modeling techniques were employed, which enable a quantification of interactions energies, in order to describe in detail the molecular interactions between drugs and MCC. Firstly, due to the lack of a solved crystal structure it was necessary to generate a model of cellulose based on coordinates of the cellulose Iβ-polymorph. This model contains an amorphous part additionally to a crystalline part, which represents all important surfaces of a microfibril. It served for molecular dynamics simulations to investigate the behaviour of MCC in water and isopropanol. Water molecules, which can penetrate between the cellulose chains in the amorphous phase because of their small size, are able to break the contact of the chains while isopropanol molecules remain outside and mainly form hydrophobic contacts with the crystalline 200-surface. Using the developed model the adsorption of procaine-HCl and ethacridin-lactate in aqueous environment was investigated applying a simulated annealing approach based on monte carlo techniques. Before, in order to validate the quality of the procedure the adsorption of pure water on MCC was studied. The results were in good agreement with experimental values. In summary, a reasonable model is presented, which offers the opportunity to investigate simultaneously all important crystalline surfaces in addition to an amorphous phase. The employed method for the simulation of drug adsorption is an efficient procedure to detect favourable adsorption sites with high probability.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	07/04 - 04/08
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	15.06.2008
Dateien geändert am:	15.06.2008
Promotionsantrag am:	28.04.0008
Datum der Promotion:	16.05.0008