Dokument: SLY1 - Charakterisierung der Funktion und Rolle im Immunsystem

Titel:	SLY1 - Charakterisierung der Funktion und Rolle im Immunsystem
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=8001
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080602-094426-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Reis, Bernhard [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,43 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 27.05.2008 / geändert 27.05.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Pfeffer, Klaus [Gutachter] Prof. Dr. Westhoff, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Wienands, Jürgen [Gutachter]
Stichwörter:	SLY1, Notch, Thymozyten, Thymus
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion des putativen Adapterproteins SLY1 in der Entwicklung und Aktivierung von Lymphozyten untersucht. SLY1 ist ein Mitglied einer neuartigen und bisher kaum untersuchten Proteinfamilie, die durch eine SH3 und SAM Domäne sowie eine nukleäre Lokalisationssequenz charakterisiert ist. SLY1 ist spezifisch in Lymphozyten exprimiert und wurde bereits mit einer Rolle in der Antigenrezeptor-vermittelten Aktivierung von T Lymphozyten in Verbindung gebracht. Die zellulären und molekularen Funktionen von SLY1 waren jedoch weitgehend unbekannt. Zum Verständnis der physiologischen Rolle des SLY1 Proteins wurde eine SLY1 defiziente Mauslinie mithilfe einer Inaktivierung durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen generiert (SLY1-/-). Ergänzend dazu fand eine eingehende Untersuchung des Phänotyps und der T Zell Aktivierung einer bereits vor Beginn dieser Arbeit existierenden Mauslinie statt, die ein trunkiertes SLY1 Protein exprimiert (SLY1). Die Analyse beider Mauslinien läßt auf eine nicht-redundante Rolle von SLY1 bei der Lymphozyten Entwicklung und bei der Aktivierung von peripheren T Zellen durch allogene Stimulation in vitro und in vivo schließen. Aus dem vergleichbaren Phänotyp der untersuchten Mauslinien konnte ferner eine essentielle Rolle der in SLY1 deletierten Region nahe des N-Terminus, die eine Phosphorylierungsstelle und eine nukleäre Lokalisationssequenz beinhaltet, abgeleitet werden. In den folgenden Untersuchungen zur subzellulären Verteilung von SLY1 wurde eine Regulation der nukleo-zytoplasmatischen Verteilung von SLY1 und eine gestörte subzelluläre Lokalisation von SLY1 im Zytoplasma nachgewiesen. Auf molekularer Ebene konnte die Translokation von intaktem SLY1 Protein in das Zytoplasma auf eine Phosphorylierung an Serin27 zurückgeführt werden. Eine detaillierte Sequenzanalyse lieferte anschließend die Basis für den Nachweis einer durch die Phosphorylierung induzierten Bindung von 14-3-3 Proteinen an SLY1. Eine Bindung führt anschließend durch Maskierung der nukleären Lokalisationssequenz von SLY1 zu einer Retention des Proteins im Zytoplasma. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit die Abnahme der Zellularität des Thymus in SLY1-/- und SLY1 Mäusen funktionell aufgeklärt. Eine reduzierte Proliferation und eine erhöhte Apoptoserate in SLY1-/- und SLY1Thymozyten konnte als Ursache für den beobachteten T Zell Entwicklungsdefekt identifiziert werden. Auf molekularer Ebene wurde im Folgenden in der Abwesenheit von funktionalem SLY1 Protein eine Beeinträchtigung der Zellwachstum und Zelldifferenzierung regulierenden S6-Kinase erkannt. Daraus folgernd kann auf eine Rolle von SLY1 bei der Kopplung des präT Zell Rezeptor oder Notch Signalwegs an den mTOR Proteinkomplex geschlossen werden. Somit tragen die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse wesentlich zu einem tieferen Verständnis der bisher nicht charakterisierten Funktionen von SLY1 bei der Differenzierung von Zellen des adaptiven Immunsystems sowie bei der Ausbildung adaptiver Immunantworten bei.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	27.05.2008
Dateien geändert am:	27.05.2008
Promotionsantrag am:	15.11.2007
Datum der Promotion:	26.05.2008