Dokument: Untersuchung der Rolle des α-Chemokins SDF-1α bei der Überwindung Myelin-assoziierter ZNS-Regenerationsinhibition

Titel:Untersuchung der Rolle des α-Chemokins SDF-1α bei der Überwindung Myelin-assoziierter ZNS-Regenerationsinhibition
Weiterer Titel:A role for SDF-1α in overcoming myelin-induced neurite outgrowth inhibition
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20080507-105319-3
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Englisch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Opatz, Jessica [Autor]
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Dateien vom 18.04.2008 / geändert 18.04.2008
Beitragende:Prof. Dr. Mehlhorn, Heinz [Gutachter]
Prof. Dr. Müller, Hans Werner [Gutachter]
Stichwörter:neurite outgrowth, myelin, outgrowth inhibition, regeneration, SDF-1, CXCR4, RDC1
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:Seit kurzem haben die Gebiete der neurobiologischen und der immunologischen Forschung gemeinsame Interessen. Es liegen Hinweise vor, dass Chemokine und ihre Rezeptoren, zuvor vor allem in ihrer Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung des Immunsystems charakterisiert, auch im Nervensystem überaus wichtige Aufgaben erfüllen. Es wird vermutet, dass diese Moleküle dort vor allem an der Aufrechterhaltung der Homöostase des zentralen Nervensystems, ZNS, und der Ausbildung neuronaler Muster während der Ontogenese beteiligt sind, und des weiteren als Mediatoren bei pathophysiologischen Ereignissen fungieren.
Ein Hauptziel neurobiologischer Forschung ist die Förderung axonalen Wachstums nach einer Verletzung des adulten ZNS im Säugetier. Dort ist die Regeneration aufgrund einer Vielzahl von Faktoren erheblich beeinträchtigt. Es wurde berichtet, dass Proteine, die mit dem Myelin des ZNS assoziiert sind, einen großen Anteil an der Inhibition des regenerativen Wachstums geschädigter Axone haben.
Kürzlich wurde gezeigt, dass das α-Chemokin SDF-1 die Inhibition embryonalen Neuritenwachstums aufhebt, die von wirksamen Hemmstoffen mit einer funktionellen Rolle in der frühen Entwicklung des Nervensystems induziert wird. In dieser Dissertation wurde untersucht, ob SDF-1 darüber hinaus dazu in der Lage ist, die Myelin-assoziierte Wachstumsinhibition postnataler ZNS-Neurone von Säugetieren zu überwinden. Es wurde entdeckt, dass Myelin-sensitive Neurone aus Hinterwurzelganglien, sogenannte DRG-Neurone, auf Oberflächen, die mit Myelin aus dem adulten ZNS beschichtet sind, eine signifikant reduzierte Wachstumsleistung aufweisen. Es gelang durch Gabe von SDF-1α, diesen Effekt umzukehren und das Wachstum wiederherzustellen. Darüber hinaus wurden die von SDF-1α vermittelten Effekte signifikant gesteigert, wenn die Zellen vor der Aussaat auf Myelin durch eine Vorbehandlung mit diesem Chemokin „vorbereitet“ wurden. Desweiteren weisen die Versuche auf eine Rolle des SDF-1-spezifischen Rezeptors, CXCR4, bei der SDF-1α-induzierten Förderung von Neuritenwachstum hin, sowie auf eine Rolle der Erhöhung des Spiegels an intrazellulärem cAMP. Obgleich kürzlich gezeigt wurde, dass SDF-1 mit einem alternativen Rezeptor, RDC1, interagiert, beschreibt diese Dissertation zwar eine regionenspezifische Verteilung von CXCR4, jedoch nicht von RDC1, in Myelin-sensitiven Zellen in frühen Stadien der Kultivierung beobachtet werden. Diese Erkenntnisse lassen daher zusätzlich auf eine Rolle der SDF-1α-/CXCR4-Signaltransduktion bei (postnatalem) Neuritenwachstum und –verzweigung schließen. Die Interaktion von SDF-1α und CXCR4 könnte daher, wenngleich kein mögliches therapeutisches Werkzeug, so doch ein Schlüsselelement regulatorischer Prozesse des Zellwachstums darstellen.
Obwohl von SDF-1 verschiedene Isoformen existieren, die durch alternatives Spleißen aus einem gemeinsamen mRNA-Vorläufermolekül generiert werden, wurden bislang nur die Spleißprodukte SDF-1α und –β eingehend analysiert. In dieser Dissertation wurden die Ca2+-erhöhenden Eigenschaften einer neuen Isoform, SDF-1γ, untersucht und mit der Ca2+-regulierenden Aktivität des α-Transkripts verglichen.

Since lately, the fields of neurobiological and immunological research have shared interests. Evidence exists that chemokines and their receptors, formerly primarily characterized for their role in development and maintenance of the immune system, also excert crucial functions in the nervous system, where they are suggestedly involved in the maintenance of central nervous system, CNS homeostasis, in neuronal patterning during ontogenesis, and further act as mediators in pathophysiological events.
A major aim of neurobiological research is the propagation of axonal outgrowth following injury of the adult mammalian CNS. Here, regeneration is severely impaired due to a plethora of factors, and CNS myelin-associated proteins were reported to mainly inhibit the regenerative growth of lesioned axons.
Recently, the α-chemokine SDF-1 was demonstrated to abrogate embryonic neurite outgrowth inhibition as induced by potent chemorepellent molecules with a functional role in early nervous system development. In this thesis, it was investigated whether SDF-1 is further able to overcome myelin-associated outgrowth inhibition of postnatal mammalian CNS neurons. It was found that postnatal dorsal root ganglion neurons, DRG neurons, displayed a significantly reduced outgrowth performance on a surface coated with adult CNS myelin, and that this inhibitory effect could be reverted and neurite growth was restored following application of SDF-1α. Moreover, SDF-1α-mediated effects were significantly enhanced if cells were “primed” by pretreatment with this chemokine prior to plating on myelin. Furthermore, experimental findings pointed to a role for the cognate receptor to SDF-1, CXCR4, and elevation of intracellular cAMP levels in SDF-1α-induced neurite outgrowth promotion. While SDF-1 recently was demonstrated to interact with an alternative receptor, RDC1, this thesis reports a region-specific distribution of CXCR4, but not RDC1, myelin-sensitive DRG neurons at early stages of cultivation. Thus, these findings further suggest a role for SDF-1α-/CXCR4-signalling in (postnatal) neurite outgrowth and branching. Interaction of SDF-1 and CXCR4 thus might constitute, If not a possible therapeutic tool, a key element in cell growth-regulatory processes.
Albeit SDF-1 exists in several isoforms which are generated from a common mRNA-precursor molecule through alternative splicing, only splice products SDF-1α and β have been analyzed thoroughly to date. In this thesis, Ca2+-elevating properties of a novel isoform, SDF-1γ, were investigated and compared to the Ca2+-regulatory activity of the α-transcript.
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:18.04.2008
Dateien geändert am:18.04.2008
Promotionsantrag am:24.05.2007
Datum der Promotion:08.07.2007
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