Dokument: Impact of carbohydrate restriction on hepatic energy substrate metabolism in Tbc1d4- deficient mice

Titel:	Impact of carbohydrate restriction on hepatic energy substrate metabolism in Tbc1d4- deficient mice
Weiterer Titel:	-
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URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20261103-072753-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Förster, Leonie Paula [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,23 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.11.2026 / geändert 02.11.2026
Beitragende:	PD Dr. rer. nat. Chadt, Alexandra [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Grandoch, Maria [Gutachter]
Stichwörter:	Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das RabGAP TBC1D4 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Glukosehomöostase und des Fettstoffwechsels in Fettgewebe und Skelettmuskel. Die insulinvermittelte Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran erleichtert die Glukoseaufnahme. Ein Tbc1d4-Mangel bei Mäusen reduziert die GLUT4-Menge und verursacht postprandiale Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. Die Funktionsverlustmutation TBC1D4 p.Arg684Ter, identifiziert in arktischen Populationen wie den grönländischen Inuit, steht in Zusammenhang mit postprandialer Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und einem neuen Subtyp des Typ-2-Diabetes (T2D) bei homozygoten Trägern. In den letzten Jahrzehnten hat die T2D-Inzidenz in dieser Population deutlich zugenommen. Mit einer hohen Allelfrequenz (4 % homozygote Träger in indigenen Inuit-Populationen) gilt die Mutation als mögliche evolutionäre Anpassung an den arktischen Lebensstil von Jäger- und Sammlerpopulationen, bei dem eine verlängerte Glukose-Clearance unter knapper Kohlenhydratzufuhr und hoher körperlicher Aktivität vorteilhaft gewesen sein könnte. Im Gegensatz dazu trägt die Umstellung auf einen sitzenden Lebensstil und eine westliche Ernährung wesentlich zum Anstieg der T2D-Inzidenz bei. Unsere Arbeitsgruppe zeigte, dass moderates Laufbandtraining die genetisch bedingte Insulinresistenz bei Tbc1d4- Knockout-Mäusen (D4KO) überwindet. Eine Folgestudie unserer Gruppe belegte zudem, dass kohlenhydratarme Ernährung bei diesen Tieren postprandiale Hyperglykämie verhindert, vermutlich durch das Zusammenspiel insulinempfindlicher Gewebe wie Leber, Muskel und Fett. Diese Studie untersuchte den Einfluss einer westlichen, kohlenhydratreichen, proteinarmen Diät (WD) gegenüber einer kohlenhydratarmen, proteinreichen Diät (LCHP) auf den hepatischen Glukose- und Lipidstoffwechsel in D4KO-Mäusen sowie die Wechselwirkungen zwischen Leber und peripheren insulinempfindlichen Geweben. Die Ergebnisse zeigen, dass das Makronährstoffverhältnis den Stoffwechsel stark beeinflusst: Eine WD fördert den Lipidumsatz und die Triglyceridakkumulation in der Leber, während eine LCHP-Diät den Glukose- und Lipidstoffwechsel schützt und die Lipidakkumulation verhindert. Zudem verändert die Insulinresistenz in Muskel und Fett die Gen- und Proteinexpression in der Leber. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine LCHP-Diät zur Vorbeugung und Behandlung von T2D und damit verbundenen Leberkomplikationen bei homozygoten Trägern der p.Arg684Ter-Variante beitragen kann. The RabGAP TBC1D4 is central to regulating glucose homeostasis and lipid metabolism in adipose tissue and skeletal muscle. Insulin-mediated translocation of GLUT4 to the plasma membrane facilitates glucose uptake. Tbc1d4-deficiency in mice reduces GLUT4 abundance and causes postprandial hyperglycemia and hyperinsulinemia. The loss-of-function mutation TBC1D4 p.Arg684Ter, identified in Arctic populations such as the Greenlandic Inuit, is linked to postprandial hyperglycemia, hyperinsulinemia, and a novel subtype of type 2 diabetes (T2D) in homozygous carriers. Over the past decades, the incidence of T2D has markedly increased in this population. With a high allele frequency (4 % homozygous carriers in indigenous Inuit populations), the mutation is considered a possible evolutionary adaptation to the Arctic lifestyle of hunter-gatherer populations, where prolonged glucose clearance may have been advantageous under scarce carbohydrate intake and high physical activity. In contrast, the shift to a sedentary lifestyle and Westernized diet is a key factor in the rising T2D incidence. Our working group recently showed that moderate treadmill training overcomes genetically induced insulin resistance in Tbc1d4-knockout mice (D4KO). A follow-up study from our group further demonstrated that dietary carbohydrate restriction prevents postprandial hyperglycemia in these animals, presumably via an interplay of insulin-responsive tissues such as liver, skeletal muscle, and adipose tissue. This study examined the impact of a Western, high-carbohydrate, low-protein diet (WD) versus a low-carbohydrate, high-protein diet (LCHP) on hepatic glucose and lipid metabolism in D4KO mice, as well as interactions between the liver and peripheral insulin-sensitive tissues. The results show that macronutrient ratios strongly influence metabolism: a WD promotes lipid turnover and hepatic triglyceride accumulation, whereas a LCHP diet protects glucose and lipid metabolism and prevents hepatic lipid accumulation. Insulin resistance in skeletal muscle and adipose tissue also alters hepatic gene and protein expression. These findings suggest that a LCHP diet could contribute to the prevention and treatment of T2D and associated liver complications in homozygous carriers of the p.Arg684Ter variant.
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Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	03.11.2026
Dateien geändert am:	03.11.2026
Promotionsantrag am:	27.03.2026
Datum der Promotion:	06.10.2026