Dokument: sFIDA-basierte Detektion peripherer Aβ-, Tau- und α-Synuclein-Aggregate bei neurodegenerativen Erkrankungen

Titel:	sFIDA-basierte Detektion peripherer Aβ-, Tau- und α-Synuclein-Aggregate bei neurodegenerativen Erkrankungen
Weiterer Titel:	sFIDA-based detection of peripheral Aβ, tau, and α-synuclein aggregates in neurodegenerative diseases
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74771
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20261026-093224-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Özdüzenciler, Pelin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 59,07 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.10.2026 / geändert 23.10.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Tamgüney, Gültekin [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	Neurodegenerative Erkrankungen, Alzheimer-Erkrankung, Fäkale Biomarker, Nicht-invasive Diagnostik, Parkinson-Erkrankung, sFIDA-basierte Detektion, Proteinfehlfaltung, Proteinaggregate
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Spektrum neurodegenerativer Erkrankungen umfasst eine Vielzahl pathologischer Entitäten, allen voran die Alzheimer-Erkrankung (AD) sowie die Parkinson-Erkrankung (PD). Diese sind primär durch die Akkumulation pathologischer, amyloidogener Proteine wie Amyloid-β (Aβ), Tau und α-Synuclein (α-Syn) sowie die daraus resultierende progressive neuronale Degeneration charakterisiert. Angesichts der weltweit ansteigenden Prävalenz stellen das Fehlen krankheitsmodifizierender Therapien sowie die oft unzureichende Sensitivität und Spezifität aktueller diagnostischer Verfahren eine der größten medizinischen Herausforderungen dar. Ein zentraler Ansatzpunkt für die Frühdiagnostik sind lösliche Oligomere, die als neurotoxische Intermediate im Aggregationsprozess zu unlöslichen Proteinablagerungen fungieren. Da diese Oligomere bereits in Frühstadien dieser Erkrankungen auftreten, bietet ihre Quantifizierung eine Möglichkeit für eine frühzeitige Diagnose. Dies stellt eine essenzielle Voraussetzung für den Einsatz künftiger krankheitsmodifizierender Therapien dar, um frühzeitig in den Krankheitsverlauf zu intervenieren, die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern und möglicherweise ihre gesunde Lebensspanne zu verlängern. Daher ist eine Diagnostik mithilfe hochsensitiver und spezifischer molekularbiologischer Assays erforderlich, die eine frühzeitige Detektion anhand minimal- oder nicht-invasiv gewonnener Proben ermöglichen. Die sFIDA-Technologie (surface-based fluorescence intensity distribution analysis) ermöglicht den hochsensitiven, quantitativen Nachweis löslicher Oligomere in verschiedenen Körperflüssigkeiten bis in den subfemtomolaren Bereich. Ein wesentlicher Schwerpunkt der vorliegenden Dissertation lag auf der Validierung der sFIDA-Technologie anhand nicht-invasiv gewonnener klinischer Stuhlproben zur Quantifizierung fäkaler Aβ- und Tau-Oligomere. In Kooperation mit der Klinik für Neurologie der Uniklinik Köln wurden hierzu Proben von 101 Patienten sowie 105 Kontrollprobanden analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass diese neurotoxischen Aggregate in nicht-invasiv gewonnenen Proben nicht nur zuverlässig detektiert werden können, sondern auch eine signifikante Differenzierung zwischen kognitiv beeinträchtigten Personen und kognitiv gesunden Personen ermöglichen. Darüber hinaus unterstützten diese Ergebnisse das zunehmend an Bedeutung gewinnende Konzept, dass die für die AD charakteristische Proteinopathie nicht ausschließlich im zentralen Nervensystem, sondern auch in der Peripherie nachweisbar ist. Zusammenfassend validiert diese Arbeit die sFIDA-basierte Stuhlanalyse als einen vielversprechenden, nicht-invasiven Ansatz für die AD Diagnostik und eröffnet zugleich neue Einblicke in die periphere Pathophysiologie der Erkrankung. Ergänzend zur AD-Diagnostik wurden im Rahmen dieser Arbeit zudem die periphere Biomarker-Analytik bei der PD mittels sFIDA-Technologie sowie die Entwicklung neuer Impfstoffkandidaten adressiert. Mittels sFIDA-Analytik konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit iRBD (Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder), einem relevanten prodromalen Symptom der PD, bereits erhöhte Konzentrationen von α-Syn-Aggregaten in Stuhl- sowie Urinproben aufweisen. Diese Befunde unterstützen die Gut-first-Hypothese und unterstreichen die Eignung peripherer Biomarker für die Diagnostik prodromaler Erkrankungsphasen. Zudem wurde das wissenschaftliche Spektrum dieser Dissertation durch Projekte zur chemisch-synthetischen Entwicklung biotinylierter Sonden zur Aggregatdetektion erweitert. Parallel dazu wurden im Rahmen dieser Arbeit innovative therapeutische Ansätze evaluiert, wobei aktive Immunisierungsstrategien gegen PD signifikante protektive Effekte zeigten. Der Nachweis krankheitsassoziierter Proteinaggregate bildet die gemeinsame Grundlage aller in dieser Dissertation zusammengeführten wissenschaftlichen Arbeiten. Zusammenfassend betont die vorliegende Arbeit die Notwendigkeit einer präzisen molekularen Frühdiagnostik mithilfe nicht-invasiv gewonnener Proben sowie deren Kombination mit gezielten krankheitsmodifizierenden Therapien zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen. The spectrum of neurodegenerative diseases encompasses a wide range of pathological entities, foremost among them Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD). These diseases are primarily characterized by the accumulation of pathological, amyloidogenic proteins such as amyloid-β (Aβ), tau, and α-synuclein (α-Syn), as well as the resulting progressive neuronal degeneration. Given their increasing prevalence worldwide, the lack of disease-modifying therapies and the often insufficient sensitivity and specificity of current diagnostic methods represent one of the greatest medical challenges. A central focus for early diagnosis is soluble oligomers, which act as neurotoxic intermediates in the aggregation process leading to insoluble protein deposits. Since these oligomers are already present at early stages of these diseases, their quantification offers the potential for early diagnosis. This represents an essential prerequisite for the application of future disease modifying therapies, enabling early intervention in the disease course and thereby substantially improving the quality of life and life expectancy of affected individuals. Therefore, diagnostic approaches based on highly sensitive and specific molecular biological assays are required to enable early detection using minimally or non-invasive obtained samples. The sFIDA technology (surface-based fluorescence intensity distribution analysis) enables the highly sensitive, quantitative detection of soluble oligomers in various body fluids down to the subfemtomolar range. A major focus of the present dissertation was the validation of the sFIDA technology using non-invasively obtained clinical stool samples for the quantification of fecal Aβ and tau oligomers. In cooperation with the Department of Neurology at the University Hospital of Cologne, samples from 101 patients and 105 control subjects were analyzed. The results demonstrated that these neurotoxic aggregates are not only detectable in non invasively obtained stool samples but also enable significant differentiation between cognitively impaired individuals and cognitively healthy individuals. Furthermore, these findings support the increasingly relevant concept that the proteinopathy characteristic of Alzheimer’s disease is detectable not exclusively in the central nervous system, but also in the periphery. In summary, this work validates sFIDA-based stool analysis as a promising, non-invasive approach for AD diagnostic, providing new insights into the peripheral pathophysiology of the disease. In addition to AD diagnostics, this work also addressed peripheral biomarker analysis in PD using sFIDA technology, as well as the development of novel vaccine candidates. Using sFIDA analysis, it was demonstrated that patients with iRBD (idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder), a relevant prodromal symptom of PD, already exhibit elevated concentrations of α-syn aggregates in stool and urine samples. These findings support the “gut-first” hypothesis and underline the suitability of peripheral biomarkers for diagnosis of prodromal disease stages. Moreover, the scientific scope of this dissertation was expanded by projects involving the chemical-synthetic development of biotinylated probes for aggregate detection. In parallel, innovative therapeutic approaches were evaluated within the scope of this work, with active immunization strategies against PD showing significant protective effects. The detection of disease-associated protein aggregates forms the common basis for all the scientific studies compiled in this dissertation. In summary, this work emphasizes the need for precise molecular early diagnosis using non-invasively obtained samples, combined with targeted disease-modifying therapies against neurodegenerative diseases.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie
Dokument erstellt am:	26.10.2026
Dateien geändert am:	26.10.2026
Promotionsantrag am:	21.07.2026
Datum der Promotion:	14.10.2026