Dokument: Molekulare Mechanismen nicht-allergischer arzneimittelinduzierter Angioödeme
| Titel: | Molekulare Mechanismen nicht-allergischer arzneimittelinduzierter Angioödeme | |||||||
| Weiterer Titel: | Molecular mechanisms of non-allergic drug-induced angioedema | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74553 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260928-104805-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Bisha, Marion [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Kojda, Georg [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das nicht-allergische Angioödem ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch die Aktivierung von Bradykinin-Typ-2-Rezeptoren (B2-Rezeptoren) vermittelt wird. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob die Aktivierung von B2-Rezeptoren durch endogenes Bradykinin zur physiologischen Extravasation beiträgt. Dies könnte ein neues Licht auf die Annahme werfen, dass die Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACEI) zu einer Veränderung der vaskulären Barriere-funktion führt, die zu einem nicht-allergischen Angioödem prädisponiert. Wir haben ein neues transgenes Mausmodell entwickelt, das sich durch eine endothelspezifische Überexpression des B2-Rezeptors (B2tg) auszeichnet und einen nicht-invasiven Zwei-Photonen-Lasermikroskopie-Ansatz zur Messung der Kinetik der spontanen Extra-vasation in vivo etabliert. Die B2tg Mäuse zeigten eine normale Morphologie und Wurfgröße im Vergleich zu ihren transgen-negativen Wurfgeschwistern (B2n). Die Überexpression von B2-Rezeptoren war in Leit- und Widerstandsgefäßen funktionell, wie die B2-Rezeptor-vermittelte Aortendilatation auf Bradykinin in Gegenwart des un-spezifischen COX- Hemmers Diclofenac bzw. die signifikante Hypotonie bei B2tg zeigt. Die Messung der dermalen Extravasation mittels Miles Assay zeigte, dass die durch Bradykinin-induzierte Extravasation bei B2tg im Vergleich zu B2n signifikant erhöht war. Allerdings hatten weder die endotheliale Überexpression von B2-Rezeptoren noch die Behandlung mit dem ACEI Moexipril oder dem B2-Antagonisten Icatibant irgendeine Auswirkung auf die mittels Zwei-Photonen-Lasermikroskopie gemessene spontane Extravasation. Somit scheint die Aktivierung von B2-Rezeptoren nicht an der spontanen Extravasation beteiligt zu sein. Daher wird die Annahme, dass die Be-handlung mit einem ACEI zu einer Veränderung der physiologischen Gefäßbarriere-funktion führt, die zu einem nicht-allergischen Angioödem prädisponiert, durch die Er-gebnisse der vorliegenden Studie nicht bestätigt. In der multizentrischen klinischen Studie ABRASE erhielten 38 gesunde Freiwillige i. d. Bradykinin-Injektionen in den ventralen Unterarm vor und nach einer oralen Behandlung mit dem COX-Hemmer Ibuprofen (600 mg). Primärer Endpunkt der ABRASE-Studie war die mittlere Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Quaddeln (TTCR), sekundärer Endpunkt war die Veränderung der maximalen Quaddelgröße. Bei Probanden reduzierte Ibuprofen sig-nifikant die TTCR (p < 0.001) und die maximale Quaddelgröße (p = 0.0044). Auch wenn B2 für die nicht stimulierte bzw. physiologische Extravasation wahrscheinlich keine Rolle spielt, weisen die Ergebnisse der hier vorgelegten Untersuchungen auf eine signifikante Beteiligung der Bildung von Prostaglandinen im Rahmen der Signal-transduktion nach Aktivierung von B2 sowohl bei Mäusen als beim Menschen hin. Auf dieser Grundlage könnten weitere Untersuchungen, beispielsweise zur Identifizierung dieser Prostaglandine, Anstoß für mögliche neue Therapieoptionen wie der spezifi-schen Blockade von deren Rezeptoren sein.Non-allergic angioedema is a life-threatening disease mediated by the activation of bradykinin type 2 receptors (B2 receptors). The aim of this study was to investigate whether activation of B2 receptors by endogenous bradykinin contributes to physiolog-ical extravasation. This could shed new light on the assumption that treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) leads to a change in vascular barrier function that predisposes to non-allergic angioedema. We have developed a new transgenic mouse model characterized by endothelial-specific overexpression of the B2 receptor (B2tg) and established a non-invasive two-photon laser microscopy ap-proach to measure the kinetics of spontaneous extravasation in vivo. The B2tg mice showed normal morphology and litter size compared to their transgene-negative lit-termates (B2n). The overexpression of B2 receptors was functional in conduction and resistance vessels, as shown by B2 receptor-mediated aortic dilation to bradykinin in the presence of the non-specific COX inhibitor diclofenac and significant hypotension in B2tg, respectively. Measurement of dermal extravasation by Miles assay showed that bradykinin-induced extravasation was significantly increased in B2tg compared to B2n. However, neither endothelial overexpression of B2 receptors nor treatment with the ACEI moexipril or the B2 antagonist Icatibant had any effect on spontaneous ex-travasation measured by two-photon laser microscopy. Thus, B2 receptor activation does not appear to be involved in spontaneous extravasation. Therefore, the assump-tion that treatment with an ACEI leads to a change in physiologic vascular barrier function predisposing to non-allergic angioedema is not confirmed by our results. In the multicenter clinical trial ABRASE, 38 healthy volunteers received i. d. bradykinin injections in the ventral forearm before and after oral treatment with the COX inhibitor ibuprofen (600 mg). The primary endpoint of the ABRASE study was the mean time to complete resolution of wheals (TTCR); the secondary endpoint was the change in maximum wheal size. In volunteers, ibuprofen significantly reduced TTCR (p < 0.001) and maximum wheal size (p = 0.0044). Although B2 probably plays no role in non-stimulated or physiological extravasation, the results of the studies presented here indicate a significant involvement of prostaglandin formation in signal transduction fol-lowing B2 activation in both mice and humans. On this basis, further investigations, for example to identify these prostaglandins, could provide the impetus for possible new therapeutic options such as the specific blockade of their receptors. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.09.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.09.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 22.11.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.06.2026 |
