Dokument: Veränderungen der mitochondrialen Ketonkörper-Oxidation im insuffizienten und diabetischen Herzen
| Titel: | Veränderungen der mitochondrialen Ketonkörper-Oxidation im insuffizienten und diabetischen Herzen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74495 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260922-143335-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schmidt, Johannes Werner [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Amin Polzin [Gutachter] PD Dr. Christian Buchbender [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Sowohl die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) als auch Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) gehen mit Veränderungen des myokardialen mitochondrialen Stoffwechsels einher. Hierbei scheinen auch Veränderungen im Ketonkörper (KB)-Metabolismus eine wichtige Rolle zu spielen. Bisher wurde dieser im humanen Myokard jedoch nur mithilfe von Surrogat-Parametern untersucht. In welchem Ausmaß KB bei HFrEF und T2D tatsächlich zur myokardialen mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) verwendet werden, bleibt unklar.
In dieser Arbeit wurden die Hypothesen aufgestellt, dass (1) die KB-abhängige OXPHOS Kapazität in der HFrEF und (2) bei T2D verändert ist. Hierzu wurden humane myokardiale Proben verschiedener Kollektive (mit und ohne HFrEF; mit und ohne T2D) untersucht. Das Myokard wurde während kardiochirurgischer Operationen oder als Endomyokardbiopsien mittels Herzkatheter akquiriert. Zusätzlich wurde murines Myokard ex-vivo von Mäusen mit oder ohne ischämische HFrEF, induziert mittels permanenter Ligation des Ramus interventricularis anterior, untersucht. Primärer Endpunkt war die mittels hochauflösender Respirometrie (HRR) bestimmte Substrat-abhängige mitochondriale Respiration. Verwendet wurden konventionelle Substrate (Fettsäuren, NADH-gekoppelte Substrate und Succinat) oder die KB ß-Hydroxybutyrat (HBA) und Acetoacetat (ACA). Die myokardiale Citrat-Synthase-Aktivität (CSA) wurde als Marker der mitochondrialen Dichte in den murinen Gruppen bestimmt. Konzentrationen der zirkulierenden KBs wurden ebenfalls gemessen. In der HFrEF-Studie wurden insgesamt 55 vs. 55 humane Probanden und 8 vs. 8 Mäuse mit und ohne HFrEF verglichen. Die maximale OXPHOS Kapazität bei HFrEF war geringer, die KB-spezifische OXPHOS Kapazität war hingegen nicht signifikant niedriger. Somit ergab sich ein höherer relativer Anteil der KB-spezifischen zur maximalen OXPHOS. Die CSA als Marker des Mitochondrien-Gehalts unterschied sich nicht zwischen HFrEF und Kontrollen. Bei HFrEF lagen erhöhte zirkulierende KB gegenüber Kontrollen vor, die jedoch innerhalb der HF-Gruppe negativ mit der Kapazität zur KB-Oxidation korrelierten. In der T2D-Studie wurde der Einfluss von T2D auf gesunde Spenderherzen untersucht. Hierzu wurden humane Probanden ohne HF (nach Herztransplantation) verglichen, von denen 22 einen T2D und 35 keinen T2D („Kontrollen“) aufwiesen. Bei T2D zeigte sich hier wie schon in der HFrEF eine geringere maximale OXPHOS Kapazität. Die KB-spezifische OXPHOS Kapazität war jedoch bei T2D ebenfalls vermindert. Insbesondere die nicht von der 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase abhängigen Schritte der Ketolyse schienen stärker betroffen zu sein. Eine Korrelation von zirkulierenden KB und Respiration zeigte sich in dieser Kohorte nicht. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse eine teilweise erhaltene und relativ erhöhte myokardiale Kapazität zur KB-Oxidation bei HFrEF. Es scheint jedoch metabolisch maladaptive Stadien mit Verlust dieser Fähigkeit bei erhöhten Konzentrationen an zirkulierenden KB zu geben. Bei T2D ist die Kapazität KB mittels oxidativer Phosphorylierung zur Energiegewinnung zu verwenden hingegen niedriger und das eigentliche Angebot an KB kann bei T2D vom Myokard nicht genutzt werden. Sowohl für die HFrEF als auch T2D ergeben sich daraus mögliche therapeutische Angriffspunkte.Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and Type 2 Diabetes (T2D) are associated with altered myocardial energy metabolism. Recent studies indicate a potential impact of ketone bodies (KB) as alternative mitochondrial substrates. However, so far KB-metabolism has only been assessed by surrogate parameters. The actual amount of KB-dependent mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) in failing or diabetic myocardium has not yet been quantified. Therefore, we hypothesized that the myocardial capacity to utilize KBs for OXPHOS is altered (1) in HFrEF and (2) in T2D compared to controls. To verify our hypotheses human myocardial samples from different cohorts (with and without HFrEF; with and without T2D) were examined. Human myocardium was collected during cardiac surgery or via endomyocardial biopsy during cardiac catheterization. Additionally, murine myocardium was examined ex-vivo from mice with or without chronic ischemic HFrEF induced by permanent ligation of the left anterior descending artery. The primary endpoint was substrate-dependent mitochondrial respiration measured by high-resolution respirometry (HRR). Conventional substrates (fatty acids, NADH-linked substrates and succinate) as well as the KBs β-hydroxybutyrate (HBA) and acetoacetate (ACA) were used. Myocardial citrate synthase activity (CSA) was determined as a marker of mitochondrial density in the murine groups. Concentrations of circulating KB were measured in human serum. The HFrEF study included 110 humans (55 vs. 55) and 16 mice (8 vs. 8) with or without HFrEF, respectively. Here, lower OXPHOS capacity for all conventional respirometry substrates was observed in HFrEF. However, the absolute respiration derived via ketolysis was not different between the groups, resulting in a greater relative contribution of KBs to maximum OXPHOS capacity. CSA was not different between the murine groups with and without HFrEF, indicating comparable mitochondrial density. Interestingly, while HFrEF was characterized by elevated levels of circulating KBs, their serum concentrations were negatively associated with myocardial KB oxidative capacity within HFrEF. In the T2D study, the influence of T2D on healthy donor hearts was studied. 57 previously heart transplanted human participants without HF were included and divided into 22 participants with T2D and 35 controls based on hemoglobin A1c and specific antihyperglycemic treatment. Similar to HFrEF, the T2D group also exhibited a tendency for lower maximum OXPHOS capacity compared to controls. However, unlike in HFrEF, the KB-dependent oxidative capacity was significantly impaired in T2D. Downstream ketolytic enzymes seemed to be impaired in particular. No correlations of circulating KBs and oxidative capacity were observed in T2D. In conclusion, these findings suggest a partly maintained oxidative capacity for KBs in HFrEF despite a reduced overall oxidative capacity and therefore a greater relative KB contribution to mitochondrial oxidative phosphorylation. However, this ability seems to be lost with higher circulating KB levels. In contrast, T2D myocardium displays lower KB-dependent oxidative capacity. Thus, supply of KBs in T2D is mismatched and cannot be substantially used as alternative energy sources. Therefore, our findings hint towards KB metabolism as a potential therapeutic target in HF and T2D. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 22.09.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 22.09.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.06.2026 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.09.2026 |
