Dokument: Synthese von Naphthopyranonen als potenzielle Wirkstoffkandidaten
| Titel: | Synthese von Naphthopyranonen als potenzielle Wirkstoffkandidaten | |||||||
| Weiterer Titel: | Synthesis of Naphthopyranones as potential drug candidates | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74494 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260928-110334-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Weber, Frederike [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Pietruszka, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J.J. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Naturstoffsynthese, natural product synthesis, biologische Aktivität, biological activity, Viriditoxin | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Naturstoffe sind ursprünglich in Organismen produzierte Verbindungen. Die meisten Naturstoffe stellen aufgrund ihrer pharmakologisch wertvollen Wirkung, aber geringen Verfügbarkeit aus Organismen, interessante Syntheseziele dar. Zu diesen Naturstoffen zählen z. B. Naphthopyranone. Häufig ist für die dimeren Naphthopyranone die biologische Aktivität bekannt, während für die synthetisch einfacher zugänglichen Monomere diese Information bis dato fehlt. Deshalb beschäftigt sich diese Arbeit mit der Synthese der monomeren Naturstoffe semi-Viriditoxin und semi-Viriditoxinsäure sowie deren Derivate und Dimere. Für den zugehörigen dimeren Naturstoff Viriditoxin ist eine antibiotische und zytotoxische Wirkung bekannt. Jedoch wurde für die Monomere bislang keine biologische Aktivität berichtet, sodass diese im Anschluss an die Synthese in einer Struktur-Wirkungsbeziehungs-Studie evaluiert werden sollte.
Ein Schlüsselbaustein in der Synthese der Naphthopyranone sind (enantiomerenreine) , ungesättigte δ-Lactone. Diese konnten über drei unterschiedliche Wege zugänglich gemacht werden. Im ersten Weg, dem sogenannten „Diol“-Weg, wurden die Lactone mit Hilfe eines chiralen Auxiliars und anschließender Synthesesequenz aus Allyladdition und Oxidation dargestellt. Die größte Herausforderung auf diesem Weg war die Diastereomerentrennung des Allylreagenzes, welches mit großem Zeit- und Resourcenaufwand chromatographisch getrennt werden konnte, wohingegen der Versuch einer kinetisch, enzymatischen Diastereomerentrennung erfolglos blieb. Im zweiten Weg fand die Ghosez-Cyclisierung Anwendung, bei der zuvor mittels kinetischer Racematspaltung dargestellte Oxirane mit dem Ghosez-Reagenz umgesetzt wurden, um die Lactone zu erhalten. Allerdings war dieser Weg aufgrund der sauren Reaktionsbedingungen nicht für alle Derivate geeignet. Als letzter Weg kam die Grubbs Ringschlussmetathese zum Einsatz. Hier wurde ebenfalls von enantiomerenreinen Oxiranen ausgegangen. Alle drei Wege lieferten die Lactone mit sehr guter Enantiomerenreinheit. Um die Naphthopyranone zu erhalten, wurden die Lactone in einer Domino-Michael-Dieckmann-Reaktion mit ebenfalls zuvor synthetisierten Orsellinaten umgesetzt. Für die Synthese der Naturstoffe musste anschließend noch eine Reaktionssequenz aus Entschützungen, Oxidationen und Veresterung durchgeführt werden. Bevor die Derivate mit einfachen alkylierten Seitenketten mit Hilfe von VO(acac)2 dimerisiert werden konnten, mussten Schutzgruppenreaktionen durchgeführt werden. Außerdem wurde an einem an der Lactoneinheit nicht substituierten Naphthopyranon versucht, einen Linker selektiv an die Hydroxygruppen einzubringen. Die so erhaltenen monomeren und dimeren Naphthopyranone, sowie kommerziell erhältliches Viriditoxin wurden in einer Struktur-Wirkungsbeziehungs-Studie zur Zytotoxizität in Burkitt B Lymphomzellen (Ramos) untersucht. Dabei erwies sich die dimere Struktur als entscheidend für die biologische Aktivität. Nur die dimeren Naphthopyranone zeigten zytotoxische und apoptotische Aktivität, während die Monomere keinerlei Aktivität aufwiesen.Natural products are compounds found in organisms. Most natural products are interesting targets for synthesis due to their pharmacologically valuable effect but low availability from organisms. These natural substances include naphthopyranones, for example. Dimeric naphthopyranones are known to be biologically active, whereas this information is still elusive for the monomers, which are easier to synthesize. Therefore, this work deals with the synthesis of the monomeric natural products semi-viriditoxin and semi-viriditoxic acid as well as their derivatives and dimers. An antibiotic and cytotoxic effect is known for the corresponding dimeric natural product viriditoxin. However, no biological activity is known for the monomers, so that this should be evaluated in a structure-activity relationship study following the synthesis. A key building block in the synthesis of naphthopyranones are (enantiomerically pure) , unsaturated δ-lactones. These have been made accessible via three different routes. In the first route, the so-called "diol" route, the lactones were synthesized using a chiral auxiliary and a subsequent synthesis sequence of allyl addition and oxidation. The greatest challenge in this pathway was the diastereomer separation of the allyl reagent, which can be separated chromatographically with great expenditure of time and resources, whereas the attempt at kinetic, enzymatic diastereomer separation was unsuccessful. In the second method, Ghosez cyclization was used, in which oxiranes, which were previously obtained in enantiomerically pure form via a kinetic resolution, were reacted with the Ghosez reagent to form the lactones. However, this route was not suitable for all derivatives due to the acidic reaction conditions. The last route used was Grubbs ring closure metathesis. Here, too, enantiomerically pure oxiranes were utilized. All three routes yielded the lactones with very good enantiomeric purity. To obtain the naphthopyranones, the lactones were reacted with previously synthesized orsellinates in a Domino-Michael-Dieckmann reaction. A reaction sequence consisting of deprotection, oxidation and esterification then had to be carried out to synthesize the natural products. Before the derivatives with simple alkylated side chains could be dimerized with VO(acac)2, protecting group reactions had to be carried out. In addition, an attempt was made to selectively introduce a linker to the hydroxy groups on a naphthopyranone that was not substituted on the lactone unit. The resulting monomeric and dimeric naphthopyranones, as well as commercially available viriditoxin, were investigated in a structure-activity relationship study on cytotoxicity in Burkitt B lymphoma cells (Ramos). The dimeric structure was found to be crucial for the biological activity. Only the dimeric naphthopyranones showed cytotoxic and apoptotic activity, whereas the monomers did not display any activity at all. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Bioorganische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.09.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.09.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.08.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.02.2026 |
