Dokument: Die Bedeutung des Insulinrezeptor-Signalweges in der Regulation der kardialen Kontraktilität : Die Rolle der Proteinkinase B
| Titel: | Die Bedeutung des Insulinrezeptor-Signalweges in der Regulation der kardialen Kontraktilität : Die Rolle der Proteinkinase B | |||||||
| Weiterer Titel: | The Role of the Insulin Receptor Pathway in the Regulation of Cardiac Contractility : The Role of Protein Kinase B | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74444 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260915-130028-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Miklós, Dominika [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. med. Heinen, André [Gutachter] Prof. Dr. med. Schmitt, Joachim [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Insulin ist ein lebenswichtiges Hormon, das vor allem für die Regulation des Blutzuckerspiegels bekannt ist, aber auch eine wichtige Rolle für die Herzfunktion spielt. Insulin fördert in Kardiomyozyten über dem PI3K/AKT Signalweg die Glukoseaufnahme, die Fettsäureoxidation und die Energiebereitstellung, was für die Aufrechterhaltung der kontraktilen Funktion essenziell ist. Eine Beeinträchtigung des Insulin-Signalweges kann zum klinischen Bild eines Diabetes mellitus führen, in dessen Rahmen es dann zu einer Verschlechterung der Herzfunktion kommen kann. Somit kommt einem genaueren Verständnis des regulatorischen Einflusses von Insulin auf die kardiale Pumpfunktion sowie der Mechanismen, wie Störungen des Insulin-Signalwegs als Auslöser kardialer Funktionsstörungen fungieren können, eine hohe wissenschaftliche Bedeutung zu. Im Rahmen dieser Dissertation wurde zunächst untersucht, ob Insulin einen direkten Effekt auf die kardiale Kontraktilität besitzt, und wenn ja, ob dieser Effekt AKT-abhängig ist. AKT, auch Proteinkinase B genannt, wird in Kardiomyozyten im Wesentlichen in zwei Isoformen, AKT1 und AKT2, exprimiert. Wir konnten an isoliert perfundierten Herzen von Mäusen mit einem induzierbaren Kardiomyozyten-spezifischen, kombinierten Knockout (KO) von AKT1 und AKT2 (AKT1/2-KO) zeigen, dass Insulin in wildtypischen Tieren der Kontrollgruppe keinen Effekt auf die kardiale Funktion hatte. Demgegenüber zeigten die Herzen der Mäuse mit AKT1/2-KO bereits basal eine herabgesetzte kardiale Kontraktilität, welche durch Insulingabe normalisiert wurde. Untersuchungen an Herzen mit isoliertem KO von entweder AKT1 oder AKT2 ergaben keinen Hinweis auf eine Isoformspezifität des Insulineffektes. Echokardiographische Untersuchungen bestätigten in vivo sowohl eine reduzierte basale kardiale Funktion in den AKT1/2-KO Mäusen, als auch die Effekte von Insulin, das heißt eine Verbesserung der Pumpfunktion in AKT1/2-KO Mäusen sowie einen fehlenden Insulineffekt in den wildtypischen Mäusen. Des Weiteren haben wir eine mögliche Beeinflussung des positiv inotropen Effektes einer β-Adrenozeptorstimulation durch Insulin an isoliert perfundierten Herzen von wildtypischen Mäusen untersucht. Hierbei ergaben sich keine Hinweise darauf, dass Insulin einen Effekt auf eine β-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktilitätssteigerung hat. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass (1) kardiomyozytäres AKT von zentraler Bedeutung für die Herzfunktion ist, (2) Insulin in wildtypischen Herzen weder in vitro noch in vivo einen akuten Einfluss auf die kardiale Funktion hat, demgegenüber aber bei Verlust der AKT-Isoformen AKT1 und AKT2 zu einer Normalisierung der Herzfunktion führt, und (3) der positiv inotrope Effekt einer β-Adrenozeptorstimulation nicht durch Insulin beeinflusst wird.Insulin is a vital hormone primarily known for its role in regulating blood glucose levels, but it also plays a significant role in cardiac function. Through the PI3K/AKT signalling pathway in cardiomyocytes, insulin promotes glucose uptake, fatty acid oxidation, and energy production, all of which are essential for maintaining contractile function. Impairment of the insulin signalling pathway can lead to the clinical manifestation of diabetes mellitus. Over time, disruption in glucose uptake and the resulting metabolic changes can lead to a decline in cardiac function. Therefore, a comprehensive understanding of the regulatory effects of insulin on cardiac pump function, as well as the underlying mechanisms through which impairments in insulin signalling may contribute to cardiac dysfunction, holds significant scientific relevance. As part of this dissertation, we first investigated whether insulin exerts a direct effect on cardiac contractility and, if so, whether this effect is dependent on AKT signalling. In cardiomyocytes, AKT, also known as protein kinase B, is predominantly expressed in two isoforms: AKT1 and AKT2. Using isolated perfused hearts from mice with an inducible, cardiomyocyte-specific, combined knockout (KO) of AKT1 and AKT2 (AKT1/2-KO), we demonstrated that insulin had no effect on cardiac function in wild-type control animals. In contrast, hearts from AKT1/2-KO mice exhibited reduced basal cardiac contractility, which was then normalised upon insulin treatment. Experiments using hearts with isoform specific knockout of either AKT1 or AKT2 showed no clear evidence of isoform specificity in the insulin effect. Echocardiographic studies confirmed in vivo both a reduced basal cardiac function in AKT1/2-KO mice and the effects of insulin; namely, an improvement in pump function in AKT1/2-KO mice and an absence of insulin effects in wild-type mice.
Furthermore, we investigated a potential modulation of the positive inotropic effect of β-adrenoceptor stimulation by insulin. These experiments using isolated perfused hearts from wild-type mice provided no evidence that insulin influences β-adrenoceptor-mediated increases in contractility. In summary, our results show that (1) cardiomyocyte AKT is critically important for cardiac function, (2) insulin has no acute effect on cardiac function in wild-type hearts either in vitro or in vivo, but normalises cardiac function in the absence of both AKT1 and AKT2 isoforms, and (3) the positive inotropic effect of β-adrenoceptor stimulation is not modulated by insulin. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.09.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.09.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.09.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.03.2026 |
