Dokument: Der Verlust von Bmal1 beeinträchtigt die glutamaterge Lichtsignalübertragung zum SCN bei Mäusen
| Titel: | Der Verlust von Bmal1 beeinträchtigt die glutamaterge Lichtsignalübertragung zum SCN bei Mäusen | |||||||
| Weiterer Titel: | Loss of Bmal1 impairs the glutamatergic light input to the SCN in mice | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74351 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260901-135435-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Korkmaz, Hüseyin [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. von Gall, Charlotte [Gutachter] Univ.- Prof. Dr. med. Guthoff, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Zirkadiane Rhythmik / SCN / Glutamat | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Licht ist der stärkste Einflussfaktor für die Synchronisation rhythmischer Gehirn- und
Körperfunktionen mit der Außenwelt, die im Wesentlichen vom zirkadianen System gesteuert werden. Die Lichtinformation wird in der Retina detektiert und über intrinsisch photosensitive retinale Ganglienzellen (ipRGCs) an den zentralen Taktgeber, den Nucleus suprachiasmaticus (SCN), übertragen. Dieser koordiniert untergeordnete Uhren im Gehirn und in der Peripherie. Auf zellulärer Ebene reguliert ein autoregulatorisches, molekulares Uhrwerk die rhythmische Zellfunktion. Ein Element dieses Uhrwerks ist das Basic-Helix-Loop-Helix ARNT-Like Protein 1 (Bmal1), welches an der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase beteiligt ist. Eine gezielte Deletion von Bmal1 führt zur Störung zirkadianer Rhythmen und somit zu pathologischen Veränderungen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Verarbeitung von Lichtinformationen bei Bmal1-Knockout-Mäusen (Bmal1-/-) beeinträchtigt ist, der Mechanismus dahinter ist jedoch unklar. Ziel dieser Studie war es, die Rolle von Bmal1 in der glutamatergen Neurotransmission von Lichtsignalen von ipRGCs zum SCN bei erwachsenen männlichen Bmal1-/- und Wildtyp-Mäusen (Bmal1+/+) zu untersuchen. Wir analysierten die Auswirkungen der Bmal1-Deletion auf das lichtvermittelte Verhalten (Masking), die Netzhautmorphologie sowie die Immunreaktion der neuronalen Glutamat Transporter vGLUT1, vGLUT2 und des glialen Transporters GLAST in den retinalen Schichten und im SCN. Ebenso untersuchten wir die Immunreaktion von VIP im SCN. Es erfolgte eine postmortale Quantifizierung der Glutamat Konzentration im SCN. Mithilfe fokussierter Ionenstrahl-Scanning-Elektronenmikroskopie (FIB- SEM) und 3D-Rekonstruktion untersuchten wir die Ultrastruktur der Synapsen zwischen Retina und SCN. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Deletion von Bmal1 die Masking-Reaktion auf Licht beeinträchtigt. Die Dicke der retinalen Schichten sowie die Immunreaktion auf vGLUT1 und vGLUT2 waren bei Bma1-/- Mäusen verändert. Im SCN war die Immunreaktion auf vGLUT1, vGLUT2, GLAST und VIP verringert, während die Glutamat Konzentration erhöht war. Auf ultrastruktureller Ebene waren präsynaptische Endigungen vergrößert und der Abstand zwischen den synaptischen Vesikeln und des synaptischen Spalts erhöht, was auf eine Reduktion des sofort freisetzbaren Glutamat-Pools hinweist. Unsere Befunde zeigen, dass der Verlust von Bmal1 das lichtvermittelte Verhalten sowie die Morphologie und glutamaterge Signalübertragung in Retina und SCN beeinträchtigt. Die gestörte glutamaterge Signalübertragung an der tripartiten Synapse zwischen ipRGCs und VIP-exprimierenden Neuronen im SCN könnte zur Veränderung des lichtvermittelten Verhaltens beitragen. Eine gezielte Beeinflussung der molekularen Uhr, einschließlich Bmal1, könnte eine potenzielle therapeutische Strategie zur Modulation von erhöhter Exzitotoxizität infolge chronobiologischer Störungen darstellen.Light is the strongest synchronizer of rhythmic brain and body functions, predominantly controlled by the circadian system, with the external environment. Light information is detected by the retina and transmitted via intrinsic photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) to the central pacemaker of the circadian system: the suprachiasmatic nucleus (SCN), which in turn, coordinates the subordinate clocks in the brain and periphery. At the cellular level, there is an autoregulatory molecular clockwork that drives rhythmic cell function. The Basic Helix-Loop- Helix ARNT-Like Protein 1 (Bmal1) is an essential component of this molecular clock and is also involved in maintaining the cellular homeostasis. Loss of Bmal1 leads to disruption of circadian rhythms as well as drastic pathological changes. Data suggests that the processing of light information in Bmal1 knockout (Bmal1-/-) mice may be impaired, however, the underlying mechanism is still unclear. Thus, in this study, we aimed to investigate the role of Bmal1 in glutamatergic neurotransmission of light signals from ipRGCs to the SCN in adult male Bmal1- /- and wild-type (Bmal1+/+) mice. We investigated the effect of Bmal1 deletion on light-mediated behavior, retinal morphology as well as the immunoreaction of neuronal glutamate transporters vGLUT1,2 and glial glutamate transporter GLAST in the retinal layers and SCN in addition to the postmortem quantification of glutamate levels in the SCN. Using focused ion beam scanning electron microscopy (FIB-SEM) and 3D-reconstruction of synapses, we examined the ultrastructure of the synapses between the retina and SCN. The immunoreaction of VIP in the SCN was also assessed. Our results show that the deletion of Bmal1 impairs masking response to light. The thickness of retinal layers and the immunoreaction of vGLUT1,2 were altered in Bmal1-/- mice. In the SCN, the immunoreaction to vGLUT1,2, GLAST, and VIP was decreased, while glutamate concentration was increased. At the ultrastructural level, presynaptic terminals were enlarged, and the distance between synaptic vesicles and the synaptic cleft was increased, indicating a reduction in glutamate readily releasable pool. Our findings indicate that Bmal1 loss impairs light-mediated behavior, affects both morphology of and glutamatergic signaling within the retina and the SCN. The impairment of glutamatergic signaling at the tripartite synapse between the ipRGCs and VIP-expressing neurons in SCN may contribute to the alteration of light-mediated behavior. Thus, targeting the molecular clock, including Bmal1, could provide a novel therapeutic strategy for modulation of increased excitotoxicity through chronodisruption. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Anatomie II | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.09.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 01.09.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.08.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 03.02.2026 |
